归脾汤加味合西药治疗消化性溃疡疗效及对血前列腺素E2、溃疡愈合质量的影响

李朋娟，李红阁，白 欣

(陕西省渭南市中心医院，陕西 渭南 714000)

消化性溃疡是消化内科常见多发症之一，临床以十二指肠溃疡、胃溃疡及复合溃疡发病居多，其病因及病机较为复杂，且该症病程绵长，病情易反复，呈节律性、周期性发作，若未及时妥善治疗，可进展为穿孔、消化系统大出血、难治性溃疡等。目前，临床多采用以质子泵抑制剂、抗幽门螺杆菌(H.pylori)感染为主的西药综合对症治疗，尽管可取得良好的近期疗效，但病情复发率较高，影响整体远期治疗效果，且长期用药易增加耐药性，而增加临床治疗难度，并会对身体产生诸多毒副作用，增加患者痛苦[1]。中医在治疗消化系统疾病方面具有独特的优势，中医认为脾胃久虚，耗气伤阴，使脾胃受损是消化性溃疡的主要病机之一，因此临床治疗应以益气健脾为治疗原则。归脾汤是补益名方，主要用于脾胃气虚之证，有助于益气血、补脾胃。现代临床研究发现，前列腺素E2(PGE2)是一种重要的细胞生长和调节因子，不但参与组织黏膜修复，还可反映再生黏膜功能学变化，其高含量表达对保护胃肠道黏膜有重要价值[2]；另有学者指出，溃疡复发与溃疡愈合质量关系密切[3]。本研究对近年我院收治的62例消化性溃疡患者于常规西药治疗基础上辅以归脾汤加味治疗，对中医辅助治疗的疗效进行观察及追踪随访，并评估中医辨证治疗对PGE2及溃疡愈合质量的影响，旨在为临床合理治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合《北京协和医院医疗诊疗常规·消化内科诊疗常规(第2版)》[4]中消化性溃疡的诊断标准，且经临床表现及电子胃肠镜检查确诊；②中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中的诊断标准，辨证分型为脾胃气虚，症见胃脘部刺痛、胀满，且食后加重，呃逆，食少，胃胀，神疲气短乏力、头晕目眩、大便溏泻，面色白，舌质淡或胖，苔薄白，脉沉细或涩；③临床表现为周期性上腹部不适、嗳气、胃灼热、恶心呕吐、反酸、中上腹疼痛，且疼痛性质多呈钝痛、灼痛或饥饿样痛；④病情发作呈周期性，与缓解期相互交替，就诊时经电子胃肠镜检查证实为活动期溃疡，溃疡直径5～20 mm；⑤年龄24～73岁；⑥病程1～13年；⑦所有患者签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病及免疫功能障碍者；②合并穿孔、严重出血、幽门梗阻、重度异型增生、穿凿性溃疡、巨大溃疡、胃底溃疡者；③因胃泌素瘤、尿毒症、克罗恩病、肝硬化及重大手术或严重精神刺激等其他特殊病因所致的消化性溃疡者；④长期酗酒、大量吸烟、滥用抗生素者；⑤伴有恶性肿瘤、全身或局部感染病史者；⑥妊娠及哺乳期妇女；⑦近期服用非甾体类抗生素药物者；⑧电子胃肠镜下显示消化性溃疡愈合期、瘢痕期者；⑨既往胃、食管、肠道手术史者；⑩精神疾病史及意识障碍者；对本研究用药过敏或不耐受者；因严重药物不良反应而终止治疗者；正接受其他临床试验研究者。

1.3一般资料 选择2017年7月—2018年6月我院收治的124例消化性溃疡患者，按照随机平行分组法分为2组：观察组62例，男32例，女30例；年龄28～73(45.3±2.7)岁；病程1～11(6.1±1.8)年；病情：十二指肠溃疡28例，胃溃疡24例，复合溃疡10例；伴有H.pylori感染29例。对照组62例，男34例，女28例；年龄24～71(47.9±2.5)岁；病程2～13(7.6±1.5)年；病情：十二指肠溃疡34例，胃溃疡20例，复合溃疡8例；伴有H.pylori感染25例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》伦理学要求。

1.4治疗方法 对照组给予奥美拉唑肠溶胶囊(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20130095，规格：20 mg/粒)口服8周，20 mg/次，1次/d，若合并H.pylori感染则加用抗生素治疗2周，包括克拉霉素分散片(哈药集团制药六厂，国药准字H20040311，规格：0.125 g/片)口服，0.5 g/次，2次/d；阿莫西林分散片(山西同达药业有限公司，国药准字H20000492，规格：0.5 g/片)口服，1 g/次，3次/d。观察组在对照组治疗基础上结合归脾汤加味治疗，组方为白术、当归、白茯苓、炙黄芪、龙眼肉、远志、炒酸枣仁各30 g，党参15 g，木香、炙甘草各8 g，生姜3片，大枣6枚。随症加减：上腹痛甚者加檀香8 g、丹参20 g；嗳气腹满者加代赭石20 g、厚朴15 g；血便或吞酸者加乌贼骨15 g；夹寒者加炮姜8 g；夹热者加丹皮15 g；夹湿者加佩兰12 g。水煎取汁300 mL，每日1剂，分早晚温服，连服8周。

1.5观察指标 ①对比2组临床疗效；②2组分别于治疗前后抽取空腹状态下的肘部静脉血3 mL，常规抗凝、离心后，取上清液，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中PGE2水平含量，试剂盒由上海沪震生物科技有限公司提供，所有操作严格按说明书进行；③2组治疗后，均在电子胃肠镜下评估再生黏膜成熟度，并取溃疡周围组织做组织学检查，石蜡切片HE染色后在400倍光镜下评估再生黏膜组织学成熟度，以判定溃疡愈合质量；④对比2组治疗方法安全性；⑤随访12个月，记录2组消化性溃疡复发情况。

1.6评定标准 ①根据《消化内科学(第2版)》[6]和《中药新药临床研究指导原则》[7]评定临床疗效。临床痊愈：上腹部不适、疼痛等症状均消失，胃肠镜检查显示溃疡面完全消失或有瘢痕形成，周围黏膜正常，经14C-尿素呼吸试验检测H.pylori呈阴性，中医症状积分减少90%～100%；显效：主要症状明细改善，胃肠镜检查显示溃疡面积较治疗前缩小>70%，但周围黏膜仍有充血、水肿等炎症改变，H.pylori呈阴性，中医症状积分减少60%～89%；有效：主要症状有所改善，胃肠镜检查显示溃疡面积缩小50%～70%，H.pylori阳性，中医症状积分减少40%～59%；无效：未达到上述标准，甚至病情加重，中医症状积分减少<40%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。②经内镜检查的再生黏膜成熟度评定标准：R期(再生期)为有白苔存在；S期(瘢痕期)为白苔消失，其中Sa期为愈合瘢痕中央有凹陷；Sb期为愈合瘢痕中央无凹陷，且再生绒毛呈粗大颗粒；Sc期为接近正常黏膜形态。③参考PAN分级标准评定再生黏膜组织学成熟度，根据绒毛上皮完整性、腺体数量及结构、毛细血管、炎性细胞浸润情况进行评估，并按优、良、差进行分级。④病情复发标准：经胃肠镜检查，发现原已愈合的溃疡病灶再次发生溃疡，周围组织有明细的炎症改变，和/或H.pylori呈阳性，无论溃疡面积大小，均视为病情复发。

1.7统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料用表示，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 观察组总有效率为95.2%，高于对照组的80.6%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组消化性溃疡患者治疗8周后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后血清PGE2水平比较 2组治疗后的血清PGE2水平均较治疗前升高(P均<0.05)，其中观察组治疗后的血PGE2水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组消化性溃疡患者治疗前后血清PGE2水平比较

2.32组治疗后溃疡愈合质量比较 观察组治疗后的内镜下再生黏膜成熟度Sc期率为75.8%，高于对照组的40.3%(P<0.05)，且其组织学成熟度优良率为85.5%，高于对照组的72.6%(P<0.05)。见表3及表4。

表3 2组消化性溃疡患者治疗8周后内镜下再生黏膜成熟度比较 例(%)

表4 2组消化性溃疡患者治疗8周后再生黏膜组织学成熟度优良率比较 例(%)

2.42组治疗安全性比较 2组均未发生严重药物不良反应，且经心电图、血尿常规、肝肾功能检测无异常改变。

2.52组病情复发情况比较 随访12个月，观察组复发率为8.1%(5/62)，低于对照组的32.3%(20/62)，差异有统计学意义(2=7.636，P<0.05)。

3 讨 论

消化性溃疡是一种反复发作的消化系统黏膜溃疡病，好发于各年龄段，临床治疗难点在于高复发率，即便经正规应用质子泵抑制剂及H.pylori根除治疗，其1年复发率仍高达30%左右，若消化性溃疡反复发作，往往会使病情迁延不愈或产生耐药。近年来有研究表示，提高溃疡愈合质量对预防消化道黏膜溃疡复发有积极作用[8]。溃疡愈合是一个由增殖或移行的上皮细胞、结缔组织成分充分修复消化道黏膜的过程，在这个修复过程中，不仅需要修复黏膜上层，还需要对黏膜下组织进行有效修复，且低质量的溃疡愈合是导致溃疡复发的主要风险因素[9]。因此如何提高溃疡愈合质量，减少病情复发则成为临床医师重点研究课题之一。

中医在增强消化道黏膜防护因子，提高溃疡愈合质量，提高抗溃疡复发能力方面有积极作用。中医认为，消化性溃疡属于“胃脘痛”“吞酸”等范畴，该症主要因饮食不节、情志所伤、劳倦过度、外邪入侵等，损及脾胃，令脾胃失养，使脾胃运化失司，阻滞气机，气血运行不畅，致使内疡形成，同时，久病入络，正气亏虚，抗邪无力，复感外邪，使病情反复[10-12]。临床治疗应益气健脾，调畅气机，使正气得扶，抗邪有力，内疡自消。本研究采用归脾汤中黄芪、龙眼为君药，其中黄芪为补气要药，善健脾益气；龙眼可补脾养心，生血益气。党参、白术可补中益气，养血生津；当归可补血活血，调经止痛，三味共为臣药，以助君药健脾益气、滋养营血之功。白茯苓可利水渗湿、益脾和胃；木香为三焦气分要药，生用行气力强，可行一切滞气，并可和胃气，醒脾气；炒酸枣仁可养心安神，补益肝肾，且可酸甘化阴；远志可安神益智，且可补五脏不足，上述四味共为佐药。甘草可调和诸药，姜、枣可调和脾胃，以资化源，三味共为使药。全方配伍共奏益气健脾之效，脾旺则气血生化有源，气旺而血生，继而有助于使肠胃得以荣养，内疡得愈，加之该方剂气血并补，重在补气，继而可益气，补脾胃，消脾胃气虚之证，从而有助于减少内疡再发。

现代药理研究证实，黄芪和龙眼可加快机体代谢速度，加速局部血液循环，有助于溃疡愈合，且可激活碱性成纤维细胞生长因子，促进溃疡边缘组织中PGE2表达，刺激上皮移行，刺激成纤维细胞增生和细胞外基质形成，促进纤维组织及血管生成，改善内镜下溃疡再生黏膜成熟度，提高再生黏膜组织学成熟度，以加速溃疡愈合，预防溃疡再次复发[13-15]；党参、当归等臣药可有效抑制H.pylori，保护胃黏膜，发挥抗溃疡、抑酸、镇静、抗缺血等作用，有助于保护细胞及血管完整性，刺激溃疡肉芽组织中微血管形成，促进溃疡面修复，提高溃疡愈合质量[16-17]。

目前，溃疡愈合质量主要通过以下3个方面进行评估。①内镜下成熟度：在内镜下通过色素染色评估溃疡瘢痕是否平坦，若溃疡瘢痕平坦，则提示愈合较好，反之则提示愈合质量差，且该项检查结果与组织学评价一致[18]。②组织学成熟度：通过病理切片可评估黏膜厚度、宽度、炎性细胞浸润、微血管数量、黏膜肌再生等，以评估再生黏膜组织学成熟度[19]。③功能成熟度：可通过PGE2等具有黏膜保护作用的生物活性物质表达情况进行判定，其中PGE2可明显增强黏膜血流，促进细胞更新和蛋白合成，并可保护黏膜下血管的完整性，且可协同血管内皮细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子共同参与组织黏膜修复，促进血管再生和促上皮再生，以提高溃疡愈合质量[20]。本研究结果显示，观察组总有效率、血PGE2水平内镜下再生黏膜成熟度Sc期率及组织学成熟度优良率均高于对照组，2组均未发生严重药物不良反应；随访12个月，观察组病情复发率低于对照组。提示相较于常规西药治疗，辅以归脾汤加味治疗能显著提高近期临床疗效，可改善内镜下再生黏膜成熟度及组织学成熟度，且可提高血PGE2水平，以改善再生黏膜功能成熟度，同时治疗安全可靠，并有助于降低病情复发率，取得满意的远期疗效。

综上所述，西药联合归脾汤加味治疗消化性溃疡的近远期疗效确切，可调高血PGE2水平，可明显改善溃疡愈合质量，继而有助于减少消化道溃疡复发，且安全可靠。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。