一例联合应用华法林和氯吡格雷导致消化道出血患者的药学监护

邓华容，敬怀志

0 引言

瓣膜病心房颤动在心血管疾病中是常见疾病，华法林是目前临床上针对瓣膜病心房颤动唯一推荐的口服抗凝药物[1]。瓣膜病心房颤动患者通常会合并冠状动脉粥样硬化性疾病、短暂性脑缺血等心脑血管疾病，由于两类疾病是通过不同机制引发血栓形成，通常需要抗凝与抗血小板联合治疗，但二者联合应用，又会增加出血风险。因此，如何通过权衡缺血风险和出血风险制定出最佳的抗栓治疗方案是目前临床治疗中的主要问题。本文通过临床药师参与的1例瓣膜病心房颤动合并短暂性脑缺血患者联合应用华法林和氯吡格雷发生上消化道出血的病例，探讨如何优化抗栓治疗方案及后续的药学监护，以积累处理抗栓药物治疗导致消化道出血的药学服务与监护经验，为临床安全合理用药提供参考。

1 病史摘要

患者，男，78岁，身高160 cm，体重50 kg，此次因“反复心累、气紧17年，头昏、站立不稳至少1 d”入院。患者17年前无明显诱因出现反复心累、气紧，多于体力活动时发作，每次持续数分钟，休息后可缓解，活动耐量进行性降低，双下肢水肿，行心脏彩超提示为风湿性心瓣膜病、二尖瓣狭窄，多次住院治疗。1年前患者因心累、气紧加重，伴有左侧肋部疼痛再次于我科住院治疗，心电图提示心房颤动，考虑诊断：①风湿性心瓣膜病：二尖瓣重度狭窄，心房颤动，慢性心功能不全，心功能Ⅲ级；②高血压3级很高危。予以对症处理后好转出院。出院后规律口服华法林2.5 mg qd，间断口服氢氯噻嗪25 mg qd、螺内酯20 mg qd、厄贝沙坦0.15 g qd等，定期复查国际标准化比值(INR)，并根据结果调整华法林用量，无牙龈出血、呕血、便血等表现。1个月前于我院查凝血功能提示INR为2.0，患者继续维持服用华法林钠片2.5 mg qd。1 d前患者无明显诱因出现头昏、站立不稳，遂来我院就诊，以“头晕待诊”收入院。

既往史：既往身体情况较差，高血压病史10年，最高血压180/100 mmHg，平素间断服用厄贝沙坦控制血压，现已自行停用降压药物，自诉平日监测血压在120～140/60～80 mmHg之间波动；5年前因左下肢动脉血栓行手术治疗；5年前于华西医院诊断为“胃底体交接溃疡”。个人史：吸烟50年，平均15支/d，已戒1年；偶有少量饮酒。过敏史、家族史均无特殊。

入院查体：体温36.7 ℃，脉搏60次/min，呼吸20次/min，血压143/74 mmHg，神志清晰，体型正常，桶状胸，双肺呼吸音粗，双侧未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。心界扩大，心率72次/min，心律不齐，二尖瓣区可闻及3/6级舒张期隆隆样杂音，无心包摩擦音。双下肢无水肿。辅助检查：血常规，白细胞数(WBC) 5.2×109/L，红细胞数(RBC) 4.0×1012/L，血小板数(PLT) 146×109/L，血红蛋白125 g/L；凝血功能，凝血酶原时间(PT)26.9 s，PT国际标准化比值(PT-INR) 1.86，D-二聚体：4.2 mg/L FEU；脑利钠肽前体(proBNP) 622.2 ng/L；肾功：肌酐100.8 mmol/L，肾小球滤过率 44.9 ml/min。心肌标志物、肝功、电解质、血脂均无异常。

入院诊断：1.头晕待诊：短暂性脑缺血？2.风湿性心瓣膜病：二尖瓣重度狭窄，心房颤动，慢性心功能不全，心功能Ⅲ级；3.高血压3级很高危。

2 治疗经过

入院后立即给予口服华法林钠片2.5 mg qd、厄贝沙坦片0.15 g qd、氢氯噻嗪片25 mg qd、螺内酯片20 mg qd及静滴马来酸桂哌齐特注射液80 mg qd治疗。第2天，患者仍感头昏、乏力，活动后稍感气紧，无胸闷、腹痛等不适。查体：血压108/58 mmHg，心率81次/min，心律不齐，二尖瓣区可闻及3级舒张期隆隆样杂音，双下肢无水肿。辅助检查：颈部血管彩超提示：1.左侧颈总动脉硬化伴多发粥样斑块形成，2.右侧颈总动脉多发粥样斑块；头颅CT提示，脑缺血性改变。补充诊断：短暂性脑缺血，颈动脉粥样硬化。加用氯吡格雷75 mg qd治疗。第5天，患者诉昨晚开始出现解柏油样黑便，已排便5次，具体量约150 g，伴头昏、乏力，无腹痛、胸闷等不适。查体：血压110/62 mmHg，心率78次/min，心律不齐，余查体同前。大便隐血阳性，复查INR值2.34。血常规：WBC 4.9×109/L，RBC 3.99×1012/L，Hgb 123 g/L，PLT 142×109/L。停用华法林和氯吡格雷，给予注射用泮托拉唑钠42.3 mg ivgtt qd、铝镁加混悬液1.5 g po tid。补充诊断：上消化道出血。第6天，患者仍解柏油样黑便3次，余无其他特殊不适。查体：血压95/57 mmHg，心界扩大，心率76次/min，心律不齐；复查大便隐血阳性。第7天，患者大便颜色趋于正常，活动后稍感气紧，无腹痛、胸闷等不适。查体：血压85/57 mmHg，心界扩大，心率75次/min，心律不齐。复查大便隐血阳性。停用厄贝沙坦片。第9天，患者大便颜色正常，无腹痛、胸闷等不适。查体：血压118/55 mmHg，心界扩大，心率70次/min，心律不齐，复查大便隐血阴性。第11天，患者精神可，大便颜色正常，未诉腹痛、胸闷、胸痛、气紧等不适。查体：血压105/52 mmHg，心界扩大，心率76次/min，心律不齐。患者病情好转出院。患者院外继续使用泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg qd维持治疗，出院3 d后监测INR值，INR值<2.0，因此，重启华法林2.5 mg qd抗凝治疗，使用1周后连续2次监测INR值均稳定在1.6～2.6，临床药师查阅文献相关资料后，与医师沟通，加用吲哚布芬片0.1 g bid抗血小板治疗，加用后监护1～3个月内患者无再出血。

3 讨论

3.1 初始联合应用抗栓药物的合理性分析 患者于1年前诊断为瓣膜病心房颤动，根据《心房颤动:目前的认识和治疗的建议—2018》[2]，对于中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者，抗凝治疗只能使用华法林，因此该患者应继续使用华法林抗凝治疗。此次患者因头昏、站立不稳症状入院，入院后颈部血管彩超提示颈动脉粥样硬化，临床诊断为短暂性脑缺血、颈动脉粥样硬化。根据《老年人颈动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家共识》[3]，对于正在服用华法林的颈动脉粥样硬化患者，如有频发脑缺血或短暂性脑缺血发作症状，建议加用一种抗血小板药(阿司匹林或氯吡格雷)，并将INR调至1.5～2.0，严密监控出血不良反应，患者入院时查INR为1.86，在共识推荐的目标值范围内，因此，需要立即加用一种抗血小板药物。

双联抗栓治疗会导致出血风险增高，尤其是胃肠道出血风险，常用的抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷均可以导致胃肠道出血，但它们的机制不尽相同。阿司匹林可直接引起胃肠道黏膜损伤，导致胃肠道出血风险，是黏膜直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系统效应共同作用的结果；氯吡格雷不直接损伤消化道黏膜，在抑制血小板衍生的生长因子的同时，也会抑制血小板释放的血管内皮生长因子，从而使血管生成受阻而影响溃疡愈合，使胃黏膜损伤进一步加重[4]。该患者既往有胃底体交接溃疡病史，现已愈合，因此，从作用机制来说，阿司匹林相较氯吡格雷导致胃肠道出血可能性更大。有研究表明，相较于阿司匹林，氯吡格雷致消化道出血风险相似或稍低(RR=0.69)[5]。此外，阿司匹林与华法林合用，可使降凝血酶原作用相加，很可能增加华法林的抗凝作用，从而导致出血风险增高[6]；而华法林合用氯吡格雷，不改变华法林的体内药物代谢以及INR，有研究证实，两者短期内合用不影响华法林抗凝效果，不会增加患者出血风险[7]。综上所述，华法林联合氯吡格雷相对于联合阿司匹林导致胃肠道出血风险更低，因此，临床综合考虑，对于该患者优先选择华法林和氯吡格雷联合抗栓治疗。

3.2 该患者出血原因及处理

3.2.1 出血原因分析 患者联合应用华法林和氯吡格雷3 d后发生消化道出血，结合患者既往有胃底体交接溃疡病史；排除肿瘤、血液系统、免疫系统等其他疾病导致出血；同时患者有高龄、高血压病史、合并使用氯吡格雷几项出血风险，出血风险评估(HAS-BLED)评分为3分，属于出血高危患者，胃肠道出血风险亦高，而在联合使用抗栓治疗期间，未预防性使用质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂[4]，因此,考虑患者为多种风险因素下联合使用抗栓药物导致的消化道急性出血可能性大。

3.2.2 出血处理 立即停用抗栓药物。鉴于对活动性出血可导致患者严重不良预后的担忧，当患者发生活动性出血时，常需停用所有抗栓药物直到出血情况稳定[4]。评估该患者出血情况后，考虑为轻中度活动性出血，如果处理不及时，可能会导致胃肠道大出血等风险，甚至危及生命，因此，权衡栓塞和出血风险，立即停用华法林和氯吡格雷，患者INR值为2.34，暂不给予维生素K拮抗，待出血状况稳定后，再考虑重启抗栓治疗[6]。

3.2.3 PPI和抗酸药的使用合理性 患者为轻中度活动性出血，应积极进行止血处理，常用止血措施包括内镜下止血、外科手术治疗、静脉使用止血药物以及抑酸药物等，该患者出血量较少，为低危患者，可采用常规剂量PPI治疗[8]。因持续静脉滴注PPI可显著降低胃酸分泌，提高胃内pH值至6.0左右，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块形成，可避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，降低再出血率[8-9]。常用PPI中，泮托拉唑有着独特的硫酸化II相代谢旁路，不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，从而减少了体内药物之间的相互作用[10]；另有研究表明，泮托拉唑在确保临床治疗效果的基础上，还可减轻患者经济负担，更易于患者接纳[11]，其成本-效果更优，所以发生出血后立即加用泮托拉唑。调节胃酸pH时，铝镁加混悬液能持续阻止胃蛋白酶和胆酸对胃黏膜的损伤，增强胃黏膜保护因子作用，促进损伤恢复[12]，因此，在PPI基础上加用抗酸药铝镁加混悬液，可促进患者消化道损伤更快恢复。

3.4 抗栓方案的重启与优化 患者发生消化道出血后，经积极治疗患者情况稳定后，应该尽早恢复抗栓治疗，因为长期中断抗栓治疗会明显增加心血管不良事件发生的风险[13]。患者存在活动性出血时，需停用抗凝药物，待出血停止后可考虑重启抗凝治疗；待INR降至<2.0后，可重启华法林抗凝治疗。因患者存在脑缺血风险，需联合抗栓治疗，但阿司匹林和氯吡格雷出血风险均较高，因此，需选用其他出血风险较低的抗血小板药物。吲哚布芬是一种新型抗血小板聚集药物，能可逆地抑制血小板环氧化酶，同时抑制血小板因子3、4，减少血小板的聚集，其胃肠道反应小，出血风险低，可用于有胃肠道出血或消化道溃疡病史等阿司匹林不耐受患者的替代治疗[14]。吲哚布芬抗血小板的主要机制与阿司匹林相似，但与阿司匹林的区别在于，吲哚布芬能可逆性抑制COX的活性，且其抑制血小板聚集作用在约1 d能恢复，而阿司匹林是对血栓素A2诱导的血小板聚集产生不可逆的抑制作用，故相比吲哚布芬，服用阿司匹林后，体内的COX活性恢复更慢，抗凝血作用的时间越长，出血风险则更大[15]。另有研究表明，吲哚布芬抑制PG合成的效应要明显低于阿司匹林，而PG对胃肠道黏膜具有保护作用，其合成减少可引起胃肠道黏膜刺激，因此，吲哚布芬的胃肠道反应要明显低于阿司匹林[16-17]。同时，有研究证实，吲哚布芬能够有效预防冠状动脉粥样硬化性心脏病合并心房颤动患者的高危栓塞风险导致脑卒中及其他缺血性事件[18]。因此，与阿司匹林和氯吡格雷相比，吲哚布芬的有效性、安全性均更优，临床药师建议患者重启华法林后，待INR值稳定在目标范围内，再加用吲哚布芬抗血小板治疗。

患者出院3 d后开始服用华法林抗凝治疗，1周后监测INR值为1.78，加用吲哚布芬抗血小板治疗，出院1～3个月定期门诊随访，患者症状平稳，状态良好，无皮肤瘀斑瘀点、黑便等出血症状，亦无头晕、血栓栓塞事件的发生。

4 小结

该病例是在华法林合用氯吡格雷双联抗栓治疗过程中，导致上消化道出血，最终重启抗栓治疗时考虑吲哚布芬安全性更高，选用吲哚布芬抗血小板治疗。因此，对于出血风险高的患者，考虑可以优先选用吲哚布芬，但对于该患者不排除由于未及时加用PPI导致的胃肠道出血。因此，在抗栓治疗过程中，临床药师应评估患者出血及栓塞的风险，从药物机制、药物相互作用、患者临床特点等方面进行综合分析，制定最适合的抗栓治疗方案，确保用药过程的安全。