临床药师参与一例儿童复杂性泌尿系统感染药学会诊的病例分析

赵谭静，何翠瑶

0 引言

泌尿系统感染(Urinary tract infection，UTI)即尿路感染，是指尿路受到病原微生物侵袭而导致的炎症反应。泌尿系统感染在儿童较常见，反复泌尿系统感染可导致持续性的肾脏损害和瘢痕化，从而可能引起高血压和慢性肾衰竭[1]。儿童泌尿系统感染的病原菌通常以单一细菌为主，革兰阴性杆菌为主要致病菌，近年来革兰阳性菌尤其肠球菌在泌尿系统感染比例有上升趋势[2-3]。儿童泌尿系统感染的治疗仍以使用抗菌药物为主，儿童使用的抗菌药物本身有限，当混合耐药菌感染的情况下可选择的抗菌药物更加局限，抗感染治疗尤为困难。本文通过临床药师会诊1例由多重耐药菌引起的反复持续的混合泌尿系统感染病例，参与其抗感染治疗过程，分析患者病情并提出治疗方案，为多重耐药菌引起儿童混合性复杂性泌尿系统感染的治疗及合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，女，7岁，身高135 cm，体重23 kg。因“排尿疼痛1年，间断性加重1个月”于2018年8月18日入院。1年前患者无明显诱因出现排尿疼痛，以针刺样为主，主要为会阴部，伴有少尿，具体尿量不详，尿频不明显，每天2～3次，偶有排尿急促，无尿失禁，偶有间断发热。1年内未予重视，间断予以中药及西药(具体成分不详)治疗后，患者症状有反复。1个月前患者无明显诱因病情加重，主要表现为间断出现排尿疼痛程度加剧。1周前当地医院治疗(具体治疗过程及相关检查结果不详)后病情仍有反复。患者无尿路结石，无结核患者接触史，无肾炎、肾病史。否认食物、药物及其他过敏史。入院查体：体温36.6℃，发育正常，神清，全身无水肿，膀胱无叩击痛。未见尿道口发红、无脓性分泌物。血常规：白细胞(WBC)7.25×109/L、中性粒细胞百分比(NE%)54.7%；C反应蛋白(CRP)<8 mg/L；降钙素原(PCT) 0.05 mg/L；尿常规示：白细胞++，红细胞58个/μl，白细胞432个/μl，非鳞状上皮细胞8个/μl；泌尿系统超声：1.双肾形态结构及血供未见明显异常；2.双侧输尿管未见明显扩张显示。入院诊断：慢性复发性泌尿系感染。

2 治疗及会诊经过

入院初予哌拉西林钠/他唑巴坦(8∶1)1.25 g ivgtt bid抗感染、碳酸氢钠碱化尿液等对症治疗，治疗期间患者完善排泄性尿路造影、泌尿系彩超、CTA+CTU检查，均无异常，排除泌尿系统畸形。

2.1 临床药师首次会诊情况 8月19日至25日，患者仍诉排尿时疼痛，主要相关检查见表1。8月25日第1次请临床药师会诊，临床药师分析：2次尿涂片均找到大量革兰阳性球菌；2次尿培养均为多重耐药屎肠球菌，且菌落计数1×105CFU/ml；8月25日尿常规检查提示白细胞及脓性细胞团较前明显升高。因此，临床药师认为目前多重耐药屎肠球菌为主要明确致病菌，建议停用哌拉西林钠/他唑巴坦，根据药敏结果调整为糖肽类抗菌药物替考拉宁针对性抗感染治疗，并告知注意该药用法首剂10 mg/kg，q12h，静滴3次，之后予以6～10 mg/kg,qd，静滴维持剂量。临床医生采纳临床药师意见，停用哌拉西林钠/他唑巴坦，换用替考拉宁。

2.2 临床药师第2次会诊情况 8月27日给予患者替考拉宁130 mg qd，静滴使用2 d后,复查尿培养仍为屎肠球菌，菌落计数为5×104CFU/ml，药敏结果同前，第2次请临床药师会诊，询问是否需要换用万古霉素。临床药师发现该患者替考拉宁未使用负荷剂量，复查尿培养出的屎肠球菌菌落计数较前有减少，考虑疗程不足，建议继续使用替考拉宁，临床医生采纳建议。

表1 患儿住院期间(8月19日至8月25日)主要的检验结果

2.3 临床药师第3次会诊情况 9月1日(入院第14天)患者仍有尿道疼痛，伴下腹部正中轻压痛，9月1日至9月13日主要相关检查见表2。9月6日，患者停用替考拉宁，换用头孢哌酮/舒巴坦 0.75 g q8h ivgtt，联合阿米卡星0.16 g q12h ivgtt。该患者采用β-内酰胺酶抑制剂复合物联合氨基糖苷类治疗1周后，根据相关检查结果考虑治疗失败。9月13日，第3次请临床药师会诊，希望根据药敏结果进行抗感染治疗方案的调整。临床药师建议停用头孢哌酮/舒巴坦，换用美罗培南，日剂量为2.5 g，采用持续输注方式，阿米卡星调整为0.35 g qd ivgtt，加用呋喃妥因 25 mg q6h po，临床医生采纳建议。9月16日(入院第29天)，患者无尿频、尿急及尿痛等症状；9月16、19日2次尿常规正常；9月17日、19日2次复查尿涂片及尿培养阴性。患者于9月21日好转出院。

表2 患儿住院期间(9月1日至9月13日)主要的检验结果

3 讨论

3.1 初始抗感染治疗方案分析 该患者泌尿系统感染诊断明确，对于儿童一旦诊断泌尿系统感染，尽早使用抗菌药物消除感染，可以减少肾脏瘢痕形成，在尿培养及药敏结果出来前，可予经验性抗感染治疗[4-6]。泌尿系统感染的病原菌大多来自于肠道及阴道正常菌群，临床以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希氏菌最常见，该患者有反复的泌尿系统感染，既往外院不规范抗感染治疗，需要考虑产ESBL酶的革兰阴性杆菌。针对泌尿系统感染的抗菌药物选用还应结合患者感染部位，如果考虑上尿路感染，应选择血浓度高的抗菌药物，而下尿路感染(如膀胱炎)应选择尿浓度高的抗菌药物。该患者有发热，伴尿痛、尿急的尿路刺激征，完善泌尿系统超声等影像学检查，结果提示泌尿系统无异常，因此，考虑下尿路感染为主。哌拉西林钠/他唑巴坦的抗菌谱能有效覆盖大多数革兰阴性杆菌，对产ESBL酶的耐药菌治疗也有效，且该药主要经尿道排泄，尿中浓度高，因此，药物选择合理。哌拉西林钠/他唑巴坦(8∶1)用于儿童的推荐用法用量为112.5 mg/(kg·次) q8h，患者体重23 kg，哌拉西林钠/他唑巴坦1.25 g bid的给药方案存在剂量不足及给药频次的问题。患者哌拉西林钠/他唑巴坦的单次给药剂量远低于推荐用量，此外，该药为时间依赖性抗菌药物，而目前患者无肾功能不全，从抗菌药物PK/PD角度考虑，1 d多次给药方式能发挥更好的杀菌效果。患者予哌拉西林钠/他唑巴坦治疗4 d后，8月22日尿培养提示为仅对呋喃妥因中介的多重耐药大肠埃希菌，菌落计数1×104CFU/ml。根据尿液标本收集方法与菌落计数判断标准，当女性清洁中段尿培养菌落计数为5～10×104CFU/ml为可疑致病菌，可重复尿检。患儿入院初始尿培养出的大肠埃希菌的菌落计数不高，按照菌落计数判断标准目前不能明确是否为致病菌，但考虑大肠埃希菌为泌尿系统感染最常见的致病菌，尿培养出该菌需考虑存在合并该菌感染的可能。此外，结合药敏结果提示该菌为多重/泛耐药大肠埃希菌，需要考虑该耐药菌的产生可能与外院不规范用药甚至抗菌药物的滥用，以及本次初始抗菌药物治疗剂量不足，不能迅速杀灭细菌，诱导耐药菌产生有关。患儿后期多次尿培养出大肠埃希菌，且菌落计数较前明显升高，临床药师第1次会诊意见中只使用替考拉宁，未覆盖该菌的治疗方案存在欠合理之处。

3.2 多重耐药屎肠球菌的用药分析 近年研究表明，肠球菌尤其屎肠球菌成为儿童感染的重要致病菌[7]，本例患者根据尿培养及菌落计数的结果考虑多重耐药屎肠球菌，明确为致病菌。多重耐药屎肠球菌根据药敏结果可以首选糖肽类抗菌药物替考拉宁或万古霉素，两者均主要经过肾脏排泄，在尿中浓度较高。目前大量临床研究证实，两者在治疗革兰阳性菌感染的临床疗效相似，万古霉素临床不良反应包括肾毒性、耳毒性以及红人综合征[8]，而替考拉宁的总药物不良反应发生率和肾毒性发生率均低于万古霉素，安全性更好[9-10]。考虑该患者为儿童，且本身存在泌尿系统感染所致肾脏损害的风险，临床药师从药物安全性角度考虑，在第一次会诊意见中推荐选择了替考拉宁。替考拉宁具有特殊的非线性药代动力学特征，在儿童消除半衰期可达58 h，因此，在实际临床应用中需给予负荷剂量，以尽快达到稳态血药浓度，提高临床疗效，临床药师在会诊中也强调该药具体用法用量。但临床医生忽视负荷剂量的使用，该患者替考拉宁的用法直接给予130 mg qd的维持剂量，在替考拉宁使用3 d后复查尿培养,仍提示屎肠球菌，菌落计数较前稍有所下降，可能与初始未给予负荷剂量，不能尽快达到有效治疗浓度从而不能迅速杀灭病原菌有关，这也使得抗菌药物使用疗程更长。因此，在使用替考拉宁时，一定要根据抗菌药物特点，注意负荷剂量的使用。

3.3 泛耐药大肠埃希菌的用药分析 患者在整个住院期间共有5次尿培养结果提示为大肠埃希菌，因入院第一天行尿培养出的大肠埃希菌的菌落计数不高(1×104CFU/ml)，初始并没有根据尿培养及药敏结果予以针对性治疗。在患者入院第14天，替考拉宁连续使用1周后临床症状没有改善，复查尿常规提示白细胞及脓细胞团较前明显升高，连续2 d复查尿细菌涂片找到革兰阴性杆菌，且2次尿培养的结果均提示为大肠埃希菌，菌落计数均>105CFU/ml，这种情况下大肠埃希菌为致病菌是明确的。通常泌尿系统感染抗菌药物使用疗程为1～2周，该患者替考拉宁治疗10 d后复查尿培养,未再培养出屎肠球菌，结合患者临床情况,考虑替考拉宁已使用至足疗程而停用替考拉宁，9月6日临床医生调整为针对大肠埃希菌的抗感染治疗方案是合理的。从5份大肠埃希菌的药敏结果来看，考虑为泛耐药革兰阴性杆菌(XDR-GNB)或耐碳青霉烯类大肠杆菌(CRE)感染。

近年来世界范围内CRE引起儿童感染也呈上升趋势，可供CRE治疗的抗菌药物很少，治疗相当困难，因而CRE感染被认为是难治性感染之一，是导致高死亡率的感染原因[11]。临床药师查阅大量文献，目前治疗CRE的抗菌药物主要包括替加环素、多黏菌素、磷霉素及氨基糖苷类[12]，通常情况下需要联合治疗，对于单纯泌尿系统感染可以采用敏感单药治疗。但该患者大肠埃希菌未作多黏菌素、磷霉素及替加环素的药敏试验，且这3个药物在儿童临床研究少，在儿童使用的有效性和安全性数据尚不充分，使得在儿童使用也存在一定局限性。临床药师认为，目前指南对CRE推荐选择以多黏菌素、磷霉素及替加环素为基础的联合治疗方案[12-14]，尚未推荐头孢哌酮/舒巴坦联合阿米卡星治疗CRE，这2种抗菌药物均对肾功能有影响，且2种药大剂量联合使用加大肾毒性风险。进一步查阅文献发现，有研究认为，CRE对碳青霉烯类MIC≤8 mg/L，可以选择碳青霉烯类加大剂量并延长输注时间的给药方案联合其他抗菌药物治疗CRE[15]。

临床药师结合该患者碳青霉烯类的MIC为8 mg/L及对肾功能影响，推荐首选以美罗培南为基础的联合治疗，建议美罗培南的治疗方案为持续输注。同时，临床药师考虑氨基糖苷类也是指南中推荐的治疗CRE的联合药物，建议继续使用。国外推荐阿米卡星在儿童的用量为15 mg/(kg·d)，分1～2次使用，氨基糖苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物，在总剂量不变的情况下，单次给药可以发挥更好的杀菌效果，为确保发挥对难治性耐药菌的杀菌作用，可以优化阿米卡星1次/d给药。此外，该患者5份尿培养出大肠埃希菌的药敏结果，其中有1份药敏提示对呋喃妥因中介，2份药敏提示对呋喃妥因敏感，另外2份药敏结果提示对呋喃妥因耐药，几个阶段大肠埃希菌药敏结果存在一些差异，可能在治疗过程中诱发耐药，也不排除为不同亚型的菌株。临床药师考虑大肠埃希氏菌中的药敏试验对呋喃妥因仍有敏感，且呋喃妥因常用于预防和治疗敏感菌所致下泌尿道感染，为了进一步加强对耐药菌的治疗效果，建议加用呋喃妥因。临床医生采纳患者建议，三联抗感染治疗8 d好转出院。

临床药师强调在整个治疗方案过程中，阿米卡星1次/d给药方案，需要关注氨基糖苷类的耳毒性及肾毒性，定期检测肾功能及听力情况。呋喃妥因使用过程中注意该药引起恶心等胃肠道不良反应常见，可以与食物同服，以减少胃肠道刺激，该药可诱导的严重不良反应如肺部反应和外周神经病变，尽管发生率低，仍需注意观察，及时停用。该患者在整个过程中未出现不良反应。

4 小结

儿童泌尿系统感染通常为相对简单的感染性疾病，使用抗菌药物是最主要的治疗手段，不合理使用抗菌药物，不仅使得泌尿系统常见的致病菌发生了改变，如肠球菌目前已成为泌尿系统感染重要的病原菌，单一细菌感染变成了混合细菌感染，更重要的是使得细菌耐药性越来越严重，选择的抗菌药物也越来越有限。随着抗菌药物在临床合理使用需求增加，临床药师也越来越多参与到由于耐药菌或混合细菌感染引起的复杂性感染的治疗中[16]。本文中患者泌尿系统感染由多重耐药屎肠球菌及耐碳青霉烯类大肠埃希菌所致，治疗上相对困难，临床药师参与3次会诊，抗感染治疗方案进行了多次调整，并指出抗菌药物使用过程中存在一些问题，如用法用量不恰当，没有根据抗菌药物的作用特点使用，以及儿童抗菌药物治疗方案的选择，这对患儿泌尿系统感染的最终控制发挥了重要作用。当然，临床药师对初始培养出大肠埃希菌是否存在感染的考虑欠妥，因此，初始的治疗方案存在欠合理之处。对于混合耐药菌引起复杂泌尿系统感染，除了遵循相关治疗指南正确合理选用抗菌药物外，还需根据患者具体临床情况，参考药敏结果的解读，同时结合抗菌药物PK/PD特点采用个体化给药方案，才能有效清除致病菌，控制患者感染，提高治疗有效率。