特发性黄斑裂孔患者术后黄斑区视网膜微结构修复与视功能恢复关系研究

王一博 孟旭霞 余川 杨静 刘鹏辉 耿文慧

特发性黄斑裂孔(IMH)是指排除眼底其他疾患而不明原因的发生于黄斑区视网膜组织的缺损[1]。现今，玻璃体切割术为治疗黄斑裂孔的主要手术方式，被广泛应用于临床[2]。随着黄斑裂孔手术方法日益完善，黄斑裂孔术后愈合率也逐渐提高，但是我们在临床观察中发现，黄斑裂孔各层愈合的先后顺序不同，其术后视功能的恢复也不尽相同。然而目前对IMH术后黄斑区视网膜微结构修复的研究还鲜见报道。目前临床多采用光学相干断层扫描(OCT)来判断IMH术后黄斑区解剖结构恢复情况，应用微视野检查技术及多焦视网膜电图(mfERG)来描述黄斑区功能结构的恢复状况及视锥细胞的功能状态。故本研究通过观察IMH患者术后OCT图像的连续性变化及最佳矫正视力(BCVA)、微视野光敏度(MS)的变化，结合mfERG对黄斑裂孔手术前后微结构愈合情况进行分析，探讨IMH患者术后黄斑区视网膜微结构修复与视功能恢复的关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组回顾性研究。选取青岛大学附属医院眼科2017年10月至2019年4月行玻璃体切割联合内界膜剥除手术的IMH患者40例40眼的临床资料纳入研究，其中男13例，女27例，男女比例约为12， 年龄48～67(56.41±6.39)岁；根据GASS分期[3]，二期裂孔2眼，三期裂孔15眼， 四期裂孔23眼。随访时间为术后6～12个月，随访期间所有患者均未再发生IMH。纳入标准：(1)患眼视力<0.5，OCT检查确诊为IMH并且有明显视物变形者；(2)无角膜病、青光眼和除IMH外的其他眼部疾病；(3)随访期间未发生囊样黄斑水肿、黄斑前膜等并发症。排除标准：(1)合并高度近视、外伤性黄斑裂孔、老年性黄斑变性、黄斑板层裂孔和假性裂孔等；(2)术前或术后屈光间质不清、黄斑区成像不清影响测量者；(3)随访期间白内障加重影响视力而未行白内障手术者；(4)有除单纯白内障手术史以外的内眼手术史者。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，经青岛大学附属医院伦理委员会审核通过(编号：QYFYWZLL25698)，患者均知情同意，并签署知情同意书。

根据患眼术后1周～1个月OCT图像微结构连续变化的愈合特征将患眼分为3组，其中，A组为裂孔缺损组织及黄斑中心凹曲线完全或部分修复，且已修复部分为椭圆体带先愈合者；B组为裂孔缺损组织及黄斑中心凹曲线完全或部分修复，且已修复部分为除椭圆体带外的其他视网膜层先愈合者；C组为裂孔缺损组织及黄斑中心凹曲线未修复者(见图1)。

图1 各组IMH患眼典型OCT图。A:OCT示术前黄斑裂孔；B:A组；C:B组；D:C组

1.2 手术方法及术后处理40例(40眼)患者的手术皆由同一位术者完成，采用三通道玻璃体切割联合内界膜剥除术，以5 g·L-1吲哚菁绿(ICG)染色标示内界膜，剥除以黄斑中心凹为中心、直径1.5～2.0 PD的内界膜，玻璃体内均填充硅油。其中，人工晶状体(IOL) 眼的6眼中，玻璃体切割联合内界膜剥除术前行后囊切开术1眼；有晶状体眼的34眼中，Ⅰ期行玻璃体切割联合内界膜剥除联合超声乳化白内障吸除并IOL植入术者30眼。

手术完成后，患者采用俯卧位休养1个月。术后3个月时，由同一位术者行玻璃体硅油取出术；Ⅰ期玻璃体切割未联合白内障手术的4眼，术后3个月均因晶状体混浊Ⅱ期行硅油取出联合超声乳化白内障吸除及IOL植入术。患者出院后每周复查 1次，根据患眼恢复情况，术后2个月后每2～3周复查1次，随访6～12个月，随访记录完整。

1.3 检查项目所有入选患者均进行常规眼部检查，BCVA采用EDTRS视力表进行，结果转化为logMAR视力进行统计学分析。分别于术前、术后1周内每天及术后1个月、3个月、6个月行OCT检查。为了获得清晰的OCT眼底微结构解剖图像，在检查前需使用5 g·L-1托吡卡胺散瞳。采用德国海德堡SpectralisTMOCT，选择所检查的程序(快速扫描和线性扫描) 后即可开始获取图像，所有患者复查均采用FOLLOW UP模式，增加对病患黄斑区同一部位测量时间上和空间上的可重复性，减少主观因素影响。

分别于术前、术后1个月、术后3个月及术后6个月行MS检查，于术前及术后6个月行mfERG检查。微视野检查采用NidekMP-1微视野仪，使用Nidek提供的NAVIS微视野分析软件，Pattem 200 Hz-10 dB(76)程序，测试范围为黄斑中心20°。采用UTAS-E4000系统(LKC Technologies,Gaithersburg,MD,美国)行mfERG检查，记录黄斑中心1环、2环N1、P1波的振幅和潜伏期变化。MS及mfERG检查均由2名经验丰富的技师完成，均重复测量3次，取平均值记录。

2 结果

2.1 3组患者一般资料情况A组男4例，女10例，年龄(54.33±6.91)岁；B组男7例，女13例，年龄(57.65±7.04)岁；C组男2例，女4例，年龄(55.93±6.46)岁；3组间年龄相比差异无统计学意义(F=0.927，P>0.05)。40例(40眼)IMH患者治疗前裂孔直径为297～1054(677.14±55.63)μm，其中A组、B组、C组患者治疗前裂孔直径分别为(684.77±50.33)μm、(665.23±57.10)μm和(685.86±56.91)μm，3组患眼间治疗前裂孔直径相比，差异无统计学意义(F=1.341，P>0.05)。

2.2 黄斑区解剖结构愈合情况40例(40眼)患者中黄斑裂孔愈合的34例(34眼)，裂孔愈合时间为术后1～10(5.42±3.16)d，椭圆体带完全对接时间为术后2～12(5.57±3.69)d。OCT检查结果显示，A组14眼中，术后1周内裂孔恢复为正常黄斑中心凹结构者11眼，未恢复者3眼，愈合率78.6%；B组20眼中，术后1周内裂孔恢复为正常黄斑中心凹结构者8眼，未恢复者12眼，愈合率40.0%；C组6眼术后1周内裂孔均未恢复为正常黄斑中心凹结构，愈合率0。术后1周内A组全层愈合率高于B组(P=0.038)。A组IMH患者裂孔愈合过程的典型OCT图见图2。末次随访时，A组和B组共34眼裂孔缺损组织及黄斑中心凹曲线均修复，其中B组2眼裂孔缺损组织及黄斑中心凹曲线虽修复，但黄斑中心凹对接处呈瘢痕愈合；C组6眼裂孔缺损组织及黄斑中心凹曲线均未修复。

图2 A组67岁女性IMH患者手术前后OCT示黄斑区视网膜微结构修复过程。A:术前OCT可见典型IMH表现，裂孔直径641.95 μm；B:术后1 d，玻璃体机械性牵拉已解除，黄斑水肿开始消退；C:术后2 d，黄斑裂孔两端已连接，椭圆体带已对接； D:术后3 d，黄斑水肿进一步消退;E:术后5 d，黄斑区各层微结构开始清晰显示;F:术后7 d，黄斑中心凹微结构形态较术后5 d平滑;G:术后1个月,神经纤维层至外界膜的微结构逐渐恢复;H:术后3个月,黄斑水肿消退明显，各层微结构逐渐对接至正常；I:术后6个月，大致恢复至正常黄斑中心凹的解剖结构。

2.3 各组BCVA变化3组患眼组内各随访时间点间BCVA比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；术前3组间BCVA相比差异无统计学意义(P=0.625)，术后1周、1个月、3个月、6个月3组间BCVA比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两两比较结果显示，A组、B组术后各时间点BCVA均较术前提高，B组术后1个月、6个月均较术后1周提高，C组术后1周、1个月分别较术前、术后3个月、术后6个月提高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；3组各组内BCVA其余时间点间两两相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。术后1周，A组BCVA优于B组、C组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，B组与C组BCVA相比差异无统计学意义(P>0.05)；术后1个月、3个月、6个月，A组与B组BCVA相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)，A组、B组BCVA均较C组提高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(见表1)。

2.4 各组MS变化3组患眼组内各随访时间点MS比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；术前3组间MS相比差异无统计学意义(P=0.781)，术后1个月、3个月、6个月3组间MS比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两两比较结果显示，术后1个月，A组、B组MS与术前相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)，C组MS较术前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；各组内，术后6个月MS均较术后3个月升高，术后3个月MS均较术后1个月升高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。术后1个月，A组MS较B组高，B组MS较C组高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；术后3个月、6个月，A组、B组MS均高于C组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，A组与B组MS相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表2)。

表1 3组患眼术前及术后不同时间点BCVA

表2 3组患眼术前及术后不同时间点MS

2.5 各组mfERG检查结果各组患眼术前及术后6个月mfERG黄斑中心1环、2环N1、P1波振幅密度及潜伏期检测结果见表3和表4。经统计学处理，术前3组间黄斑中心1环、2环N1、P1波的振幅密度及潜伏期相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)，术后6个月3组间黄斑中心1环、2环N1、P1波的振幅密度及潜伏期相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)。术后6个月，A组、B组黄斑中心1环、2环N1、P1波振幅密度及潜伏期分别与术前相比差异均有统计学意义(均为P<0.05)，C组中心1环、2环N1、P1波振幅密度及潜伏期与术前相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)；术后6个月，A组、B组分别与C组相比，中心1环、2环N1、P1波振幅密度及潜伏期差异均有统计学意义(均为P<0.05)，A组与B组间中心1环、2环N1、P1波振幅密度及潜伏期相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)。各组患眼手术前后典型mfEGR三维图像见图3。

表3 3组患眼术前及术后6个月mEGR黄斑中心1环、2环N1、P1波振幅密度

表4 3组患眼术前及术后6个月mEGR黄斑中心1环、2环N1、P1波潜伏期

图3 各组患眼手术前后mfEGR三维图像 A：IMH患眼术前可见mfERG三维图像视觉山消失，黄斑中心凹峰值明显降低，呈火山口状；B：A组IMH患眼术后6个月可见mfERG三维图像视觉山恢复，黄斑中心凹峰值提高； C： B组IMH患眼术后6个月变化同A组；D：C组IMH患眼术后6个月mfERG三维图像视觉山仍未恢复，黄斑中心凹峰值较术前无明显变化。

3 讨论

玻璃体切割联合内界膜剥除术治疗黄斑裂孔可促进黄斑区结构的修复。有研究表明，光感受器是黄斑功能的重要决定因素，椭圆体带连接的完整性可以作为衡量光感受器功能的替代标准[4]。本研究结果显示，术后1周，A组黄斑裂孔全层愈合率高于B组和C组，A组在术后1周时具有更高的黄斑区微结构修复表现。可见，术后初期椭圆体带连接时间越短，黄斑区微结构修复情况越好，具有更高的全层愈合率。

黄斑区是视网膜上视觉最敏锐的区域，任何原因引起的黄斑区结构和功能的改变，都可以引起中心视力的敏感度变化。本研究结果显示，所有患眼术后1周BCVA均较术前显著提高。有研究显示，黄斑区神经上皮层不同程度的组织修复均对视功能的恢复有影响[5]。相应地，我们观察到OCT图像显示，术后1周黄斑区组织玻璃体牵拉作用解除，各层视网膜微结构虽有对接紊乱的现象，但所有患眼裂孔断端皆有愈合趋势，即使是对于术后最终愈合形态不佳的C组，黄斑区术后初期仍展现几近接合的状态，因此，在术后初期所有患者BCVA均有提高。本研究结果显示，术后1周时，A组较B组、C组BCVA提高的更多，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。由于椭圆体带完整性是影响BCVA的重要因素[6]，考虑为术后初期A组椭圆体带的率先连接促进了神经上皮层的修复，完善了光感受器的功能，先一步完成了视网膜光感受器细胞的再分布及组织修复，从而表现为术后初期中心视力明显改善。在本研究中，A组、B组术后3个月与术后1个月BCVA相比，皆呈现不同程度的下降趋势，术后6个月BCVA又出现不同程度的提高趋势。谢艾芮等[7]研究发现，大直径(≥400 μm)的黄斑裂孔易出现术后裂孔直径先减小后增大的情况。由于本研究中IMH大部分为Ⅳ期裂孔，且裂孔直径≥400 μm，在随访过程中也能通过OCT图像观察到Ⅳ期裂孔术后先缩小后又扩大的动态变化过程，IMH在恢复过程中裂孔大小的波动变化影响了BCVA恢复，本研究数据未呈现出统计学差异，可能与样本量较少有关。

黄斑中心凹区特别薄，内界膜下即为视细胞层，故其对光刺激特别敏感。本研究结果显示，IMH术后1个月时，黄斑区椭圆体带率先愈合的A组较B组、C组显示出更高的MS；A组在术后1周即显示出较其他两组更高的愈合率及更好的缺损区修复状态。黄斑区缺损处的视网膜光感受器组织的再修复是一个长期且渐进的过程[5,8-9]，体现在OCT图像上即在术后1周至1个月的时间里，A组早于B组、C组先一步完成光感受器层由缺损到术后连接处呈不连续瘢痕状、低反射性，再至连接处瘢痕修复至渐连续平滑、高反射性的过程。此种影像显示了光感受器术后初期裂孔断端连接不紧密、神经要素结构数量较少、感光能力弱的特征，随着时间延长，裂孔处解剖连接逐渐平滑、神经要素结构数量逐渐增加、感光能力逐渐增强，促进了视功能的恢复。所以在术后1个月时A组具有更高的MS，黄斑区整体视网膜功能恢复程度更好。本研究观察到，A组、B组患眼在术后1个月时MS虽较术前无明显改变，但在术后3个月、6个月均逐渐上升，考虑为术后1个月时随访时间较短，变化尚未明显，且冯超等[10]的研究发现，术后1个月时，ICG对光感受器细胞的毒性作用最强，在微视野中即表现为黄斑区MS下降。

术前IMH患者mfERG的三维立体图像具有黄斑中心凹视觉山消失、呈火山口状的特点，与Sutter等[11]研究结果类似。本研究结果表明，经玻璃体切割术后，已愈合患眼(A组、B组)术后黄斑区视觉山形态皆可见明显改善，但椭圆体带是否先愈合对mfERG检查结果无显著影响。黄斑裂孔已愈合患眼mfERG的三维立体图像特点即为视觉山形态恢复，呈尖峰状，黄斑中心凹峰值显著提高；黄斑中心1环、2环N1、P1波中心峰值可见提高，波峰、波谷、波形均有改善；P1波潜伏期可见明显缩短。以上结果表明，随着时间的推移，术后6个月黄斑区视锥细胞功能逐渐恢复，细胞间连接逐渐建立，说明手术剥除内界膜可促进IMH愈合，使光感受器细胞排列逐渐有序化，视功能逐渐恢复。本研究结果显示，椭圆体带是否先愈合对包括双极细胞在内的视网膜内层功能的影响无明显差异，分析原因可能如下：(1)患者仅在术前与术后6个月行mfERG检查，复查时间间隔较长，术后初期(1周～1个月)mfERG变化趋势不明；(2)IMH术后黄斑区的功能恢复是一个随时间推移逐渐完善的过程[12]，推测术后6个月复查mfERG时，黄斑区功能或均已恢复至稳定，无法显示组间差别；(3)mfERG功能的恢复是慢于BCVA及MS的一项指标，应延长观察时间后再行比较。

Oh等[4]研究发现，视功能与椭圆体带缺损的长度单位有相关性。然而本研究仍有2眼术后OCT示黄斑中心凹瘢痕愈合，椭圆体带已完全对接，虽然其术后BCVA较术前明显提高，但改善程度不如预期，MS较术前可见有意义的改善，mfERG未见显著提高。观察2眼OCT图像可见黄斑中心凹视网膜厚度增加，裂孔断端对接处解剖结构不清晰，呈低反射条带，考虑为虽然椭圆体带已对接，不存在解剖学上的结构缺损，但椭圆体带对接不良影响了光感受器的功能修复，推测亦与术后黄斑区水肿及视功能细胞重新排列后顺序紊乱从而导致功能下降有关。

回顾大量已有的研究报道，目前对于IMH术后微结构恢复过程动态观察的研究并不多。本研究对于IMH术后1周进行连续OCT观察，结果发现，术后2 d即可观察到椭圆体带的完整连接，而椭圆体带的完整性又是黄斑区功能的重要判断标准。术后初期椭圆体带的完整性也影响到IMH的全层愈合率及视功能的修复。希望本研究能对IMH患者的临床治疗与恢复提供一个研究方向。本研究仍具有一定局限性，如仅限于IMH术后椭圆体带连接时间长短与视功能的分析，未与椭圆体带缺损长度及缺损面积联合分析。此外，本研究纳入的样本量和随访时间有限，我们希望这项研究能促使该领域的学者展开更加深入的研究。