胰岛素联合中医汤剂治疗1.5 型糖尿病（LADA）的疗效分析

黄长流，刘妙君

1.汕尾市人民医院中医科，广东汕尾 516600；2.汕尾市人民医院呼吸内科，广东汕尾 516600

由于生活及饮食环境的改变， 糖尿病已成为目前世界上患病人数增长最快的疾病， 严重威胁全球公共卫生健康[1]。1.5 型糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）即成人迟发性自身免疫糖尿病，是一种临床常见的混合型糖尿病。 由于LADA 在遗传学上与Ⅰ型糖尿病存在一定相似，在病理生理学及病因学上与2型糖尿病存在部分重叠， 因此分别具有Ⅰ型和2 型糖尿病的部分特征， 患者表现同样也介于Ⅰ型和2 型糖尿病之间， 而这往往也是被临床忽视或误诊的主要原因[2]。 对于LADA 患者而言，与Ⅰ型糖尿病存在类似自身免疫性发病机制， 胰岛素缺乏对疾病的发生发展影响较大。 LADA 又与2 型糖尿病类似，均是由胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间的不平衡造成的。 作为一种常见慢性病，早期预防、早期治疗为减轻个人和社会各方面负担的关键。该文选择2014 年3 月—2020 年5 月收治的78 例LADA 成年患者进行前瞻性研究，探讨胰岛素联合中药汤剂的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择于该院门诊及病房收治的LADA 成年患者，共78 例。 纳入标准：诊断参考1997 年美国糖尿病协会（ADA）相关标准；年龄30 岁以上；存在明显“三多一少” 临床表现； 空腹血浆C 肽水平低于1.1 ng/mL；GADAb 阳性；患者依从性佳，对该研究及治疗方案表示知情同意。 排除标准：Ⅰ型或2 型糖尿病；近2 周内使用胰岛素或其他降糖口服药治疗； 合并有严重糖尿病并发症；合并有严重心肝肾等脏器功能异常。 患者基本资料：男43 例、女35 例，年龄31～58 岁，平均（36.4±3.3）岁；病程1～5 个月，平均（2.4±1.1）个月。按照随机原则分为对照组及观察组，各39 例。 两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者由同一位主治及以上高年资医师完成诊治，并进行饮食指导、运动指导，保持良好的生活习惯。对照组采用胰岛素治疗： 优泌乐25 （国药准字：J20140145）2 次/d，早、晚餐前15 min ih，注射剂量根据血糖情况调整。 观察组采用胰岛素及中药汤剂联合治疗：胰岛素治疗同对照组；中药汤剂治疗参考《中医内科学（第2 版）》（周仲瑛主编）气血津液病证中关于“消渴”的辨证用药。 先辨三消（上消、中消、下消），再辨燥热与阴伤标本主次。 上消，肺热津伤证以消渴方加减；中消，胃热之炽盛证以玉女煎加减，气阴亏虚证以七味白术散加减；下消，肾阴亏虚证以六味地黄丸加减，阴阳两虚证以金匮肾气丸加减。 服用汤剂均由该院中药房统一煎制，2 次/d，早、晚餐后温服。 两组连续治疗3个月后进行指标评价。

1.3 观察指标与评价标准

①血糖水平：比较两组治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）。

②空腹血浆C 肽水平：采用放射免疫法测定，比较两组治疗前后空腹血浆C 肽值。

③GADAb 水平：采用ELISA 法测定，比较两组治疗前后GADAb 阳性率。

④疗效评价： 参考 《中药新药临床研究指导原则（试行）》，根据患者中医临床症状、体征表现进行积分评定，满分100 分，并计算积分比（A）=（治疗前-治疗后）/治疗前×100%。按照最终积分比评价疗效：无效，A＜30%，中医临床症状、体征未改善甚至加重；有效，30%≤A＜70%， 中医临床症状、 体征稍有好转； 显效，A≥70%，中医临床症状、体征明显好转。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.00%。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，其中计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组治疗前血糖、C 肽、GADAb 比较差异无统计学意义（P＞0.05）； 治疗后组内比较均较治疗前显著好转（P＜0.05）；而组间比较治疗后观察组各项指标优于对照组，差异有统计意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组治疗前后血糖、C 肽、GADAb 比较（±s）

表1 两组治疗前后血糖、C 肽、GADAb 比较（±s）

注：组间比较：治疗前*P＞0.05，治疗后△P＜0.05

组别时间血糖(mmol/L)FPG 2 hPG C 肽(ng/mL)GADAb(%)对照组(n=39)观察组(n=39)治疗前治疗后治疗前治疗后10.57±3.12 7.43±2.81(10.60±3.0)*(6.76±2.57)△11.59±3.38 9.53±2.71(11.56±3.41)*(7.80±2.11)△0.39±0.12 0.54±0.10(0.38±0.11)*(0.79±0.08)△39(100.00)35(89.74)39(100.00)*28(71.79)△

治疗后，观察组总有效率（87.18%）明显高于对照组（66.67%），差异有统计意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组疗效比较

3 讨论

据估计，LADA 发病率为3%～12%， 在全球所有糖尿病成年患者人群中，欧洲发病率最高。 早在1977 年，Irvine 等人[3]通过研究证实，近11%的2 型糖尿病患者具有阻碍胰岛β 细胞分泌胰岛细胞抗体， 存在一定自身免疫性，而这是Ⅰ型糖尿病的典型特征。 Ⅰ型糖尿病的主要病理表现为胰岛素缺乏， 这是由免疫系统中的自身反应性T 细胞破坏胰腺细胞而引起的。 这种自身免疫反应可导致功能性胰岛β 细胞数量逐渐减少，从而使胰岛素产量下降[4]。 2 型糖尿病的主要病理生理特征为胰岛素分泌受损以及骨骼肌、肝脏、脂肪等组织的胰岛素抵抗。 胰岛素抵抗则摄取外周血糖的能力下降，从而血糖水平升高。 而血糖高水平能够透支性刺激细胞使胰岛素分泌代偿性增加， 使胰岛β 细胞功能逐渐减退[5]。与Ⅰ型糖尿病相似，LADA 患者具有胰岛素自身抗体，从而产生自身免疫，然而这种自身免疫进展及细胞衰竭过程都较为缓慢。 与2 型糖尿病相似，LADA 患者胰岛素分泌较少， 而且患者表现出进展性的胰岛素抵抗。 要将LADA 患者与Ⅰ型或2 型糖尿病相区分开，谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb）测定是最常用、最敏感的标记物。 由于Ⅰ型糖尿病存在多种胰岛细胞自身抗体，而LADA 患者90%以上主要显示GADAb 阳性[6]；另外，2 型糖尿病患者并不存在胰岛细胞自身抗体， 因此GADAb 阳性即可鉴别出LADA[7-8]。

LADA 目前尚没有统一定义，诊断通常基于3 个条件[9]：①发病患者大部分为成年人（30 岁以上）；②存在抗胰岛细胞自身抗体（主要为GADAb）；③具有胰岛素独立性（通过C 肽水平客观反映）。 作为胰岛素分泌的标志，GADAb 水平与C 肽水平呈负相关， 且LADA 患者C 肽水平往往低于正常值[10]。 相对于Ⅰ型糖尿病，LADA 能够分泌的胰岛素更多，说明即使LADA 由于细胞自身免疫因素导致胰岛素分泌遭到破坏， 但是还可能存在其他拮抗机制。LADA 患者出现的胰岛素抵抗表现并不像2 型糖尿病那样明显。 Ⅰ型、2 型糖尿病与LADA 之间存在差异，但是也存在一定相关性。 最近一项关于糖尿病家族史的研究表明， 有Ⅰ型糖尿病家族史的人患LADA 的风险增加6 倍， 而有2 型糖尿病家族史的人患LADA 的风险增加2 倍[11]。

LADA 类似于Ⅰ型糖尿病存在明显遗传特征并具有自身免疫性。 超重和缺乏运动作为2 型糖尿病形成的高风险因素， 同样能够形成高血糖胰岛素抵抗后从而促进LADA 的发生发展。LADA 相对于2 型糖尿病而言，血糖控制及预后更差[12]。 这可能是由于大部分患者未进行自身抗体检测，从而被误诊为2 型糖尿病（误诊率为5%～10%），而且LADA 目前缺乏公认的最佳治疗方案，最终使LADA 患者出现并发症的风险增加。 基于目前的研究进展，改善不健康的生活方式（健康饮食、增加体育锻炼、减轻体重等）从而减少甚至避免胰岛B细胞透支性进行代偿运作， 在一定程度上可以减少LADA 的发生发展。

糖尿病自身抗体及生化指标的检测对于糖尿病分型具有较大意义[13]。在2 型糖尿病患者中早期发现LADA至关重要， 临床建议对新诊断的2 型糖尿病患者进行抗体筛查并定期监测，但因费用昂贵，其可行性较低，远期应致力于降低检测成本或开发新型敏感标记物。目前临床对于LADA 治疗相关文献较少，也没有明确的治疗指南，往往依靠临床医生的经验。为尽可能保护胰岛β 细胞并降低远期并发症的发生率， 胰岛素是LADA 患者治疗的首选，并建议早期使用，但是需根据患者胰岛素抵抗、胰岛素独立性等情况慎重选择运用[14-15]。 外源性胰岛素可通过降低高糖毒性并抑制胰岛细胞活性来延缓细胞凋亡的速度。 另外，胰岛素治疗可通过释放细胞调节因子抑制自身反应性T 细胞的活性[16]。且糖尿病治疗相关口服药物中，部分药物（如磺酰脲类药物）可加重LADA 患者病情， 而部分增加胰岛素敏感类药物（二甲双胍等）可起到一定治疗作用。

祖国医学中虽未提及糖尿病之名， 但为最早认识糖尿病。 《黄帝内经》已对该病症状、病因病机及预后转归做系统描述。 隋·甄立言《古今录验方》中首次提到的“消渴病”即指代现代医学中的“糖尿病”。 随着对该病认识的不断加深，各方医家提出不同的诊疗观点[17]。 例如：东汉·张仲景强调从脾胃肝肾论治，晋·陈延之认为肾气不固、精微下流所致消渴，隋·甄立言强调消渴病、消中、肾消的鉴别，元·朱丹溪将之分辨为上消、中消、下消。 中医药“多靶点”的特性对于糖尿病的预防及治疗效果显著，某些中药、中成药或者自制汤剂对于糖尿病的疗效与西药相比甚至无明显差异，且耐药性更低、不良反应更小[18]。在近代较早的研究中[18]，有使用雷公藤多甙早期治疗LADA，疗效明显优于单纯胰岛素治疗[19]。

综上所述， 胰岛素联合中药汤剂更有利于降低LADA 患者血糖、提升C 肽水平、减少GADAb 阳性率，且治疗有效率明显高于单纯胰岛素治疗。 这对于延缓胰岛细胞自身免疫系统受损、 帮助胰岛功能恢复具有积极意义， 中西医联合干预或将成为远期LADA 防治的主要手段。