胰岛素联合利拉鲁肽治疗肥胖2 型糖尿病的效果

高清华，王铭

山东省东营市利津县中心医院内分泌科，山东东营 257400

随着人们生活水平的提高， 肥胖患者发病率呈现逐年升高的趋势。 肥胖易引起高血压、糖尿病、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化以及代谢综合征等疾病。 其中肥胖患者糖尿病的发生率是正常人的2～4 倍[1]。 而T2DM在所有糖尿病患者中占比超过90%， 在威胁人类健康的非传染性疾病中居第3 位， 位于心脑血管系统疾病和癌症之后。T2DM 患者发病主要是由于体内胰岛β 细胞存在功能缺陷，进而减少胰岛素分泌，影响胰岛素对机体作用，患者临床主要表现为慢性进展性高血糖[2-4]。据研究显示，与非肥胖患者相比，肥胖T2DM 患者血糖控制难度较大，对胰岛素具有更高的抵抗力，且病情进展更快。 临床早期采用胰岛素治疗，能有效改善患者胰岛素抵抗性和胰岛β 细胞功能；但随着病情进展，普通降糖药物或控制饮食等方式对患者血糖的控制作用会显著下降，因此通常会选择联合用药治疗[5-6]。 该文就2018 年9 月—2020 年6 月该院收治的80 例肥胖2 型糖尿病患者为观察对象， 探讨胰岛素联合利拉鲁肽治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的80 例肥胖2 型糖尿病患者，用随机数字法分为观察组和对照组，各40 例。 观察组年龄41～58 岁，平均年龄（49.5±8.5）岁；病程4～10 年，平均病程（6.2±2.2）年；BMI 为27～32 kg/m2，平均BMI（29.2±2.2）kg/m2；其中男26 例，女14 例。 对照组年龄42～58岁，平均年龄（50.5±7.5）岁；病程3～9 年，平均病程（5.7±2.1）年；BMI 为26～31 kg/m2，平均BMI（28.6±2.1）kg/m2；其中男22 例，女18 例。 该研究经医院伦理委员会批准审核。 所有患者年龄、性别等一般资料方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准： ①符合临床肥胖2 型糖尿病糖尿病诊断标准患者；②腰围女性≥85 cm，男性≥90 cm 患者；③体质量指数（BMI）≥25.0 kg/m2患者；④自愿签署知情同意书患者。

排除标准：①伴有严重器官疾病者；②伴有免疫系统、血液系统、内分泌系统和感染性疾病、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤患者；③存在继发性或I 型糖尿病患者；④疗前3 个月内服用过减肥药物患者；⑤妊娠期、哺乳期或半年内有生育计划患者。

1.3 方法

所有患者接受常规治疗，主要内容包括：调脂、运动、饮食和降压。 治疗时对照组在常规治疗基础上给予胰岛素（国药准字S20153001；规格3 mL∶300 U）注射治疗：根据患者实际血糖水平调整胰岛素使用量，每次可增加1～4 U，直至患者血糖恢复正常水平。 观察组在对照组基础上给予利拉鲁肽（国药准字J20160037，规格3 mL∶18 mg/支）治疗：①使用前减少胰岛素1/3 使用量；②早餐前注射利拉鲁肽，0.6 mg/次，1 次/d。使用1周后剂量增加至1.2 mg/次，1 次/d， 但使用最大剂量不超过1.8 mg；③同时根据患者血糖监测结果调整胰岛素使用量。 患者治疗观察时间为3 个月。

1.4 观察指标

①对比患者治疗前后血糖水平。具体观察指标为患者糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2 hPG）水平；②对比患者治疗前后血脂水平，具体观察指标包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）水平；③对比患者胰岛素功能，主要观察指标包括胰岛β 细胞功能指数 （HOMA-β）、 胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹C 肽（FCP）和、餐后2 h C 肽（PCP）；④对比患者不良反应发生情况。 患者不良反应主要有低血糖（包括有症状和无症状）和胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐等）。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（±s）表示，组间差异比较进行t检验；计数资料采用频数和百分比（%）表示，组间差异比较进行χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后血糖水平比较

治疗后，两组患者HbA1c、FPG 和2 hPG 均低于治疗前，且观察组血糖改善水平优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 患者治疗前后血糖水平对比(±s)

表1 患者治疗前后血糖水平对比(±s)

组别HbA1c（%）治疗前 治疗后FPG（mmol/L）治疗前 治疗后2 hPG（mmol/L）治疗前 治疗后观察组（n=40）对照组（n=40）t 值P 值9.52±0.82 9.46±0.94 0.304 0.762 6.73±0.92 8.46±0.75 9.218＜0.001 9.15±1.24 9.20±1.35 0.172 0.863 6.36±0.30 7.53±0.40 14.799＜0.001 18.52±4.26 18.60±3.72 0.089 0.929 12.21±3.32 14.47±3.52 2.954 0.004

2.2 患者治疗前后血脂水平比较

治疗后两组患者血脂水平改善显著优于治疗前,差异有统计学意义（P＜0.05）。 其中观察组LDL-C、TG 和TC 水平均低于对照组，HDL-C 水平高于对照组, 差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 患者治疗前后血脂水平对比[（±s），mmol/L]

表2 患者治疗前后血脂水平对比[（±s），mmol/L]

注：*表示与治疗前相比，P＜0.05；#表示观察组与对照组相比，P＜0.05

组别时间LDL-C HDL-C TG TC观察组（n=40）对照组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后3.04±0.91(1.95±0.07)*#3.05±0.92(2.51±0.08)*0.083±0.07(2.11±0.08)*#0.084±0.09(1.14±0.10)*3.13±0.73(1.54±0.73)*#3.15±0.67(2.54±0.57)*5.14±1.13(3.43±0.91)*#5.20±1.34(4.31±0.82)*

2.3 患者治疗前后胰岛素功能比较

治疗后两组患者胰岛素功能显著优于治疗前,差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组HOMA-IR、FCP 和PCP水平均低于对照组，HOMA-β 水平显著高于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 患者不良反应发生情况对比

两组患者均未发生严重不良反应， 且症状在治疗短期内均得到缓解和改善。 其中观察组出现有症状低血糖1 例，3 例胃肠道反应， 不良反应发生率为10.0%（4/40） 对照组出现有症状低血糖3 例，4 例胃肠道反应，不良反应发生率为17.5%（7/40）。 观察组略低于对照组，差异无统计学意义（χ2=0.949P=0.330＞0.05）。

3 讨论

据调查，全球糖尿病患者数量高达3.7 亿，而中国患者数量占1/3，其中T2DM 占大多数，同时确诊患者中肥胖患者数量也呈上升趋势[7]。 T2DM 的发病机制与胰岛β 细胞功能紧密相关。 胰岛β 细胞功能异常导致机体胰岛素分泌减少，增强体内蛋白质和脂肪分解，引起脂毒性；同时机体利用葡萄糖缺陷，引起肝脏及外周组织胰岛素抵抗[7]。 此外，肥胖程度与糖尿病发病率息息相关，肥胖程度越高，其发生糖尿病的风险也越大。据研究显示[8]，当人体BMI＜18.5 kg/m2时，糖尿病发病率为4.5%； 当BMI＞30 kg/m2时， 患病率约为18.5%。T2DM 患者常伴肥胖，同时肥胖也是心血管疾病常见危险独立因素。 因此，控制肥胖对预防心血管疾病和治疗T2DM 有重要意义。 临床常用治疗方式包括药物治疗、中医及针灸治疗、手术治疗和生活干预等[9-11]。其中中医辨体调护联合耳穴压贴疗效显著， 针灸能够有效减轻患者体质量，适合部分中度或轻度血糖高。 通过饮食控制和运动仍不能减轻体质量， 或药物辅助治疗效果不理想的患者，可考虑减重手术，但要充分考虑手术适应证和手术并发症风险等因素。 生活干预通过强化健康教育，是患者深刻认识肥胖与T2DM 的关系，以提高患者自我控制和管理能力，有利于控制患者病情发展，提升生活质量；同时指导患者形成科学的生活方式，戒烟戒酒，为患者制定极低卡或低卡，富含膳食纤维和微量元素的饮食方案； 根据患者病情、 体力等因素综合考虑，为患者制定个性化运动计划，加强体育锻炼，坚持有氧运动，促进机体新陈代谢，增加机体胰岛素敏感性。

现阶段临床治疗T2DM 常用药物包括胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂等[12]。其中皮下注射胰岛素常用于治疗血糖和HbA1c 水平升高患者， 短期内能有效改善由胰岛素功能受损和胰岛素抵抗而引起的胰岛素分泌不足情况， 同时缓解高糖毒性。 此外，与预混胰岛素和餐时胰岛素相比，基础胰岛素注射次数少，经济实用，能有效降低患者低血糖的发生风险，有利于提高患者治疗依从性[13]。 这些药物均能有效控制血糖、补充胰岛素；但同时也增加了患者发生低血糖、体质量增加等不良反应；再加上随着患者病情发展，β 细胞功能会进一步下降，增加胰岛素抵抗，并不利于患者后期治疗。 《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》中提出三级防治T2DM 理念，即短期治疗目标是控制相关代谢紊乱和高血糖， 预防患者发生急性代谢并发症，消除糖尿病患者临床症状。 长期治疗目标是通过实施有效控制措施， 实现预防糖尿病慢性并发症、提升患者生活质量和延长患者生存时间的目的。因此，随着医疗水平的提高，越来越多新型降糖药物被发现，且应用于临床治疗。

表3 患者治疗前后胰岛素功能指标对比（±s）

表3 患者治疗前后胰岛素功能指标对比（±s）

注：*表示与治疗前相比，P＜0.05；#表示观察组与对照组相比，P＜0.05

组别时间HOMA-β HOMA-IR FCP(pmol/L) PCP (pmol/L)观察组（n=40）对照组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后38.62±8.32(75.83±9.32)*#39.31±8.80(61.30±9.65)*2.07±0.42(1.56±0.32)*#2.12±0.52(1.70±0.31)*757.62±21.56(657.87±14.37)*#762.24±24.65(720.55±17.43)*2 215.40±86.70(1 427.65±78.04)*#2 230.4±78.21(1 641.30±68.60)*

利拉鲁肽属于GLP-1 类似物，是在GLP 基础上利用人工合成技术进行合成、提取而成，能有效促进胰岛素分泌，其与天然GLP-1 的同源性高达97%，很好地保留了天然GLP-1 的功效，对葡萄糖浓度具有依赖性。GLP-1 进入人体后，与相应受体结合会产生激动后效应，刺激胰岛β 细胞增殖，分泌胰岛素，减少胰岛β 细胞凋亡；同时可抑制胰岛α 细胞，减少胰高血糖素产生[14]。与天然GLP-1（半衰期仅为1～2 min）相比，利拉鲁肽半衰期长达12～14 h，通过皮下注射可长达24 h，能有效减少胃肠道蠕动，抑制消化液分泌，使患者食欲下降，进而减少患者食物摄入量，有利于排空肠胃，帮助肥胖患者减轻体重。 据研究显示，无论是单独使用利拉鲁肽或与其他降糖药物联用，均能有效降低患者体内胰岛素抵抗作用和体质量。且随着BMI 增加，其作用越明显[15]。在动物实验中发现， 利拉鲁肽在不同暴露时间或不同浓度均能改善糖尿病小鼠胰岛素原， 促使其转化为胰岛素，进而增强胰岛素活性。 该研究结果显示，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），且患者未发生严重不良反应。 说明采用胰岛素联合利拉鲁肽治疗，不良反应小，安全可靠。 此外，利拉鲁肽还能有效减少肝糖输出和内脏脂肪， 进而增加外周组织对葡萄糖的利用率，降低心脑血管疾病的发生风险。 因此临床用于治疗T2DM，且疗效理想。该研究结果显示，治疗后患者血糖（HbA1c、FPG 和2 hPG）、血脂水平（LDL-C、TG和TC）以及胰岛素功能（HOMA-IR、FCP 和PCP）状态均显著优于治疗前（P＜0.05）。说明胰岛素治疗能有效调节和控制肥胖T2DM 患者血脂、血糖水平，改善胰岛素功能状态。 但观察组改善效果显著优于对照组 （P＜0.05）， 说明胰岛素联合利拉鲁肽治疗T2DM 效果优于胰岛素治疗。此外，有专家提出，T2DM 属于慢性微炎症状态，而利拉鲁肽有减轻炎症细胞浸润、改善氧化应激，即改善胰岛β 细胞功能、减轻胰岛素抵抗的作用；同时还能有效减轻内脏脂肪浸润情况，进而减轻脂毒性。

综上所述， 对肥胖2 型糖尿病患者采取胰岛素联合利拉鲁肽治疗，有利于控制患者血糖、血脂水平，改善胰岛素功能状态，且患者不良反应轻微，疗效显著，值得应用推广。