糖尿病肾病治疗进展

农聪

广西百色市人民医院肾内科，广西百色 533000

糖尿病肾病是指糖尿病对肾脏的影响导致糖尿病患者肾脏中出现的病理性结构和功能变化， 这些变化导致临床表现为蛋白尿和高血压， 并引起肾功能逐渐降低， 糖尿病肾病容易发生在患有糖尿病和肾功能下降的患者中，分析其原因，包括高血压肾硬化和急性肾衰竭。 糖尿病肾病起病隐匿， 一旦进入大量蛋白尿期后， 进展至终末期肾病的速度约为其他肾脏病变的14倍， 因此早期预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者生存率，改善其生活质量具有重要意义。积极采取有效的措施对延缓和防止糖尿病肾病的发生、发展具有非常重要的意义。 糖尿病肾病主要采用药物治疗，糖尿病肾病患者的具体治疗干预措施可分为3个主要方面： 控制血糖， 控制血压以及抑制肾素醛固酮。 笔者就近年来糖尿病肾病治疗策略进展进行综述。

1 控制血糖

在涉及T1 / T2DM 患者的多个大型临床试验中已经发现， 控制血糖对改善包括糖尿病肾病进展在内的临床结果的影响。 关于糖尿病控制对T1DM 患者的益处的主要证据来自糖尿病控制和并发症试验（DCCT）[1]。

这项于1983—1993 年在美国和加拿大进行的开创性试验将1 441 例患者随机分为重症患者 （目标HbA1c ＜6.05%） 与用胰岛素常规血糖控制和治疗的患者，平均随访6.5 年。 HbA1c 的中位浓度为9.1%，而常规血糖控制为6.3%。 严格控制血糖可导致微量白蛋白尿相对危险减少39%，蛋白尿相对危险性降低56%。强化血糖控制还与其他微血管并发症 （即视网膜病变和神经病）的减少相关。试验结束后，有1 375 例参与者自愿参加了糖尿病干预与并发症（EDIC）流行病学研究研究。 鉴于在DCCT 中血糖控制可以看到较好疗效，因此建议所有参与者保留或转为血糖控制。 因此， 通过HbA1c 测得的血糖控制值在传统和常规方法中均收敛到7.8%和7.9%。尽管有这种趋同，但在接下来的4 年中，通过加强控制，微量白蛋白尿和明显蛋白尿的发生率降低了（分别为53%和86%）。 因此，对T1DM 患者进行血糖控制对患者的微血管并发症改善明显有益且持久。

但控制血糖对T2DM 患者的可用数据更为模糊和有限。 在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，参与者被随机分配为使用口服药物和（或）胰岛素进行强化血糖控制或常规治疗（饮食控制）。 强化组的平均HbA1c 浓度为7.0%，而常规对照组为7.9%。 发现强化控制组的参与者任何与DM 相关的终点均降低了，但是对于特定的肾脏事件没有发现减少，即出现微量白蛋白尿，明显蛋白尿或血清肌酐浓度增加一倍[2]。 最近进行了3 项大型试验，总共招募了近25 000 例参与者，以评估强化血糖控制在T2DM 中的潜在益处：ADVANCE （糖尿病的作用），ACCORD （控制糖尿病心血管风险的措施）和VADT（VA 糖尿病试验）[3-5]。 这些研究针对且达到相对于对照组7.0%的HbA1c 浓度为6.0%。 在强化治疗组中，对心血管的影响没有益处，而心血管疾病的风险也没有增加，只有1 个试验显示蛋白尿减少，但对保持肾脏功能没有好处。 上述3 个试验均确定了与强化血糖控制至HbA1c 浓度接近2%有关的降血糖事件的风险增加6.0%。 强化血糖控制至HbA1c 浓度为7.0%可防止微血管（非大血管）并发症（UKPDS）。 但是，尚不清楚是否可以进一步降低HbA1c 的浓度， 特别是对于预防肾脏疾病的结果。

2 血压控制

诸多随机对照试验表明，将收缩压降至＜140 mmHg对心血管有好处。 但是，这些试验中有许多明确排除了CKD 患者。 目前发现高血压与微量白蛋白尿，明显的蛋白尿和肾功能下降明显相关。 来自2 个随机临床试验的观察性数据，测试了对T2DM，IDNT 试验[6]和RENAAL试验[7]证明了血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）延缓肾脏疾病进展的益处， 并在整个试验过程中对BP 进行分析，以提供有用的信息，入组时血压控制不良的患者相对其更好地控制更能预测肾脏的预后。因此，BP 控制至关重要。在IDNT 中详细分析了控制BP 的效果，并提示存在J 形曲线，从而使肾脏的益处在收缩压＜130 mmHg时达到平稳状态， 而全因病死率在收缩压＜120 mmHg时增加。 专门针对随机分配参与者的2 种不同水平的BP 控制的研究中，UKPDS 研究了随机分配参与者2 种不同水平的BP 控制对微血管和大血管并发症的影响。在平均8.4 年的随访期间，两组的平均BP 达到144/82mmHg对154/87 mmHg。 在下血压臂中，任何与糖尿病相关的并发症、死亡、不良心血管事件和微血管事件风险均大大降低。 该研究没有显示出对肾脏结局（蛋白尿和肾功能下降）的益处，但该研究没有旨在仔细评估肾脏结局[8]。ABCD 试验随机分配480 例T2DM 参与者重度 （达到BP 128/75 mmHg）与中度（达到BP 137/81 mmHg），随访5 年，这项研究指出，在强化血压组中，微量白蛋白尿和明显蛋白尿的发展有所减少， 但未能证明对肌酐清除率有益处[9]。

有里程碑意义的ACCORD 试验[10]验证了以下假设：相对于标准BP 治疗（收缩压＜140 mmHg），更强的BP控制（收缩压＜120 mmHg）将是有益的，该随机试验有4 733 例患者。 两组患者在随访1 年后获得的收缩压差异很大，分别为119.3 mmHg 和133.5 mmHg。 在强化治疗组中， 平均需要3.5 BP 药物才能达到该BP 目标，而在标准治疗组中，平均需要2.3 BP 药物。该研究发现强化血压控制与蛋白尿减少有关， 但在终末期肾脏疾病事件中未见减少。 需要特别注意的是，ACCORD 试验无法检测肾脏不良事件， 因为该试验人群是DM 患者，而不是糖尿病性肾脏疾病患者。 在强化血压控制组中，还发现需要透析治疗的急性肾损伤事件以及其他因降压治疗引起的不良事件的风险显著增加。

随着血压的升高， 心血管和肾脏事件的发生率更高，而随着血压的降低，其心血管事件和肾脏事件的发生率逐渐降低。 可能存在一个观点，尽管蛋白尿减少，但进一步降低血压可能无济于事甚至有害。 当前的KDOQI 指南建议BP ＜130/80 mmHg 的目标， 而JNC 8指南则建议将大多数T2DM 和糖尿病性肾病但需设置个体化的BP ＜140/90 mmHg 的目标[11]。

3 抑制肾素醛固酮

使用包括ACE 抑制剂，ARB、肾素抑制剂和盐皮质激素拮抗剂在内的多种药物进行的RAS 阻断有助于延缓糖尿病肾病。 RAS 抑制已被证明可以成为减缓疾病进展的最有效方法糖尿病肾病。 在无微量蛋白尿的T1 /T2DM 患者中研究了RAS 阻滞以评估治疗是否可以阻止其发展。 T1DM 患者的多项试验（RASS[12]，DIRECT -Prevent 1[13]和DIRECT-Protect 1[14]未能显示出预防微蛋白尿症发展的治疗益处。 这些结果表明，T1DM 患者的早期治疗在预防微量白蛋白尿方面无效。

这种治疗也已经在T2DM 患者中进行了研究，但结果不一。在HOPE（预防心脏结局评估）试验中使用雷米普利对此无效[15]。 BENEDICT 试验[16]将患者随机分配到4 组（安慰剂、曲多普利、维拉帕米、曲多普利l 加维拉帕米）至少3 年，目标BP ＜120/80 mmHg。 含有曲多普利的2 个方案在预防白蛋白尿的发展方面显示出优势， 事后分析表明该作用与BP 降低无关。 最后是ROADMAP 试验[17]对4 449 例参与者进行了随访，中位值为3.2 年。 在奥美沙坦和安慰剂组之间，BP 有统计学上差异。 该试验的初步分析显示，奥美沙坦可预防或延迟微量白蛋白尿的发生，但奥美沙坦组的血压降低，心血管死亡增加。 因此，RAS 阻断剂可能会阻止T2DM 患者发生微量白蛋白尿。

研究采用ARB 厄贝沙坦治疗可预防T2DM 患者中明显蛋白尿发展的能力[18]。 该试验随机将590 例T2DM和微量白蛋白尿患者分配给厄贝沙坦，150 mg/d； 厄贝沙坦，300 mg/d； 或匹配安慰剂并随访2 年。 从总体上讲，厄贝沙坦降低了意向性治疗组显性蛋白尿（定义为白蛋白排泄＞200 mg/d）的发展风险。 发现其剂量依赖性获益，风险比（300 mg 组的HRs 为0.3（P＜0.001），150 mg组为0.61（P=0.08）。

综上所述，糖尿病肾病是发病机制复杂的疾病，目前国内外医学界尚未形成统一的治疗规范， 目前并无特效药物，疗效尚不满意，上述药物仅能延缓糖尿病肾病，并不能逆转，因此还需进一步加大相关机制的探索和药物开发力度，以期尽快攻克这道医学难关，为患者带来更大福音。