醋酸碘染色法联合阴道镜对非洲马里女性宫颈癌的筛查效果

郑国强　唐咏梅　王乐见

[摘要] 目的 評价醋酸/碘染色法（VIA/VILI）联合阴道镜对非洲马里女性宫颈癌及其癌前病变的筛查效果。 方法 选取2015年8月至2018年8月3657例符合条件的非洲马里女性，采用VIA/VILI和阴道镜下病理活检筛查技术开展宫颈癌筛查，评价该技术的初筛效果和宫颈上皮瘤变中度（CIN2）+病变检出效果。 结果 每个年龄段女性对宫颈癌筛查的积极率不同，随着年龄的增加，其积极率也随之降低;VIA/VILI和病理活检的调整CIN2+病变检出率分别为1.89%、2.16%;VIA/VILI的筛查阳性率随着年龄增长下降较为平缓，而阴道镜下病理活检结果筛查阳性率随着年龄的增长逐渐增长;敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性及约登指数分别为84.81%、85.35%、11.34%、99.61%、85.34%及0.70%;筛查人群的首次性交平均年龄为（17.78±2.93）岁，一夫多妻占54.50%，既往宫颈筛查占3.91%，女性行割礼术占90.37%，该人群中小学及以下文化程度的女性占70.19%。 结论 应用VIA/VILI筛查宫颈癌前病变有较高敏感度、特异性，但在应用和推广中存在一定的局限性、主观性，应予以重视。

[关键词] 非洲马里;VIA/VILI;阴道镜;病理活检

[中图分类号] R446          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）04-0122-04

Screening effect of iodine acetate staining combined with colposcopy on cervical cancer in African Mali women

ZHENG Guoqiang1   TANG Yongmei1   WANG Lejian2

1.Department of Pathology， Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province， Yiwu   322000， China; 2.Department of Laboratory，Taizhou Central Hospital in Zhejiang Province， Taizhou   318000， China

[Abstract] Objective To evaluate the screening effect of acetic acid/iodine staining（VIA/VILI） combined with colposcopy on cervical cancer and precancerous lesions in African Mali women. Methods A total of 3657 eligible African Malian women from August 2015 to August 2018 were selected. The VIA/VILI and colposcopy pathological biopsy screening technology was used to conduct cervical cancer screening. The initial screening effect and detection effect  of  moderate neoplasia（CIN2）+ lesion of  cervical intraepithelial neoplasia by this technology were evaluated. Results The positive rate of cervical cancer screening varies among women of each age group. As the age increased， the positive rate decreased. The adjusted CIN2+ lesion detection rate by VIA/VILI and pathological biopsy was 1.89% and 2.16%， respectively. The positive rate of screening  by VIA/VILI decreased gradually with age， and the positive rate of pathological biopsy results under colposcopy gradually increased with age. The sensitivity， specificity， positive predictive value， negative predictive value， accuracy and Yoden indexes were 84.81%， 85.35%， 11.34%， 99.61%， 85.34% and 0.70%. The average age of first sexual intercourse in the screened population was（17.78±2.93） years， with polygamy accounting for 54.50%， previous cervical screening 3.91%， and female circumcision 90.37%. 70.19% of the females had primary and secondary schools. Conclusion The application of VIA/VILI for screening cervical precancerous lesions has high sensitivity and specificity， but there are certain limitations and subjectivity in the application and promotion， which should be paid attention to.

[Key words] African Mali;VIA/VILI; Colposcopy; Pathological biopsy

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤的第二位[1]。全球癌症数据库（GLOBOCAN2018）显示非洲的宫颈病变新发病例和死亡案例达10.55万例和6.93万例，占全球新发病例和死亡案例的比例为5.8%和7.3%。细胞学筛查策略的实施改善了发达国家对宫颈癌的控制[2]，在资源贫乏国家复制细胞学筛查策略受到成本限制[3]。2000年国际癌症研究机构启动非洲“替代方法（VIA和VILI）”，有报道VIA/VILI观察存在较多的主观性，不同研究中报道的VIA/VILI敏感性和特异度相差较大。现对非洲马里医院应用VIA/VILI方法进行宫颈癌筛查的3657例女性，检查结果阳性及临床症状异常女性，进一步阴道镜下病理活检。评估VIA/VILI结果并进行统计分析，探寻其中存在的问题和有待加强的工作，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年8月至2018年8月3657名已婚或有性伴侣的非洲马里女性，处于非月经期、非妊娠期、无子宫切除史、无盆腔放疗史、无其他严重内外科合并症，5年内未参加过宫颈癌筛查的女性作为研究对象。本研究获得非洲马里医院医学伦理委员会的批准。

1.2 纳入、排除标准

对符合筛查条件且自愿参加并能接受检查的女性建立个人档案。对已注册登记并筛查签署知情同意书的受检女性接受社会基本情况及流行病学调查，由经过严格培训的医护工作者，分别进行妇科和VIA/VILI检查。VIA/VILI阳性，直接做阴道镜检查，阴道镜下如有可疑病变直接活检，必要时行宫颈管反搔刮。所有病理检查由援非医疗队病理专家会诊得出最终诊断。

1.3 方法

1.3.1 VIA  先用棉签擦去宫颈黏液，将蘸5%的醋酸棉球均匀涂抹于宫颈表面，1 min后（用秒表计时）在白色光源的灯光（80～100 W的白炽灯）下，肉眼直接观察宫颈染色情况。筛查者宫颈涂抹醋酸后无明显白色改变为阴性;出现醋白上皮，边界清晰为初筛阳性;癌为白色病变表面不规则厚而脆的肿块，判断为CIN2+病变检出。

1.3.2 VILI  将浸泡5%的Lugol碘液棉球均匀涂抹在宫颈表面，观察（1～2 min）宫颈上皮的染色反应。根据未着色的程度、表面形态、边界状况、大小、与鳞柱交界的距离等做出初步诊断。正常鳞状上皮吸碘后呈棕褐色或褐色，为阴性;未着色区或仅部分碘染为初筛阳性;宫颈癌前病变（CIN）、浸润癌、未成熟的化生上皮及柱状上皮，因上皮内缺乏糖原而呈芥末黄色，为CIN2+病变检出。

1.3.3 阴道镜与组织学  对VIA和VILI中任一检查结果阳性及临床症状异常女性，进一步电子阴道镜检查，并在阴道镜直视下常规宫颈及移行区活检。若临床症状阳性而宫颈表面无明显异常，应进行宫颈管搔刮（ECC），如病变面积较大行Leep术，所有标本用10%福尔马林液固定后送病理组织学确诊。

1.3.4 組织学诊断标准  按《妇产科诊断病理学》诊断标准分为慢性炎症（BCC）;宫颈上皮内瘤变按轻、中、重分为CINⅠ，CIN2+病变检出率：CINⅡ和CINⅢ及鳞状细胞癌（SCC）[4]。

1.4 观察指标

本研究按年龄段（≤20岁，21～30岁，31～40岁，41～50岁，51～60岁，≥61岁）分为六组。统计不同人群不同初筛技术的初筛阳性率、CIN2+病变检出率、95%可信区间（95%CI）、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性，初筛VIA/VILI阳性率及细胞学阳性率的比较采用直接标化法进行计算，以来马里医院就诊的患者作为筛查女性数据。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非洲马里女性对宫颈癌筛查的积极情况

调查非洲马里2015年8月至2018年8月3657例女性宫颈癌筛查的积极情况，对筛查女性进行宣教和开展子宫颈癌筛查的接受情况，并按年龄段分组进行问卷调查，统计对宫颈癌筛查的积极率。对非洲马里3657例女性进行了问卷调查，表1结果显示，3657例女性宫颈癌前病变筛查的积极者有481例，占13.15%。每个年龄段女性对积极率不同，随着年龄的增加，其积极率也随之降低（χ2=13.10，P<0.05）。见表1。

2.2 非洲马里女性VIA/VILI和病理活检年龄段结果

本研究共有3657例女性进行了VIA/VILI肉眼观察，以病理活检为金标准，按年龄段分为六组，检测各年龄段的初筛阳性率、CIN2+病变检出率及其95%CI、χ2趋势性检验的P值。

VIA/VILI和病理活检的初筛阳性率分别为14.19%、10.45%，VIA/VILI筛查组显著高于病理活检组;若初筛阳性及临床可疑异常均直接转诊阴道镜，VIA/VILI和病理活检的CIN2+病变检出率分别为1.89%、2.16%，其中≤20岁组VIA/VILI筛查组的调整CIN2+病变检出率低于病理活检，分别为0和0.32%，而≥61岁组病理活检筛查组的调整CIN2+病变检出率明显高于VIA/VILI筛查组，分别为6.52%和2.89%，CIN2+病变检出率VIA/VILI组为χ2=13.68，P=0.018，病理活检组为χ2=31.098，P=0.000，差异有统计学意义。见表2。

2.3 年龄与筛查阳性率的关系

VIA/VILI的筛查阳性率随着年龄增长下降较为平缓，而阴道镜下病理活检结果筛查阳性率随着年龄的增长逐渐增长。见封三图6。

2.4 VIA/VILI结果与病理活检结果比较

对非洲马里3657例女性进行VIA/VILI结果与病理活检结果比较，检测其敏感度、特异度等。本研究中共有3657例进行了VIA/VILI肉眼观察，其中阳性591例、阳性率为16.16%（591/3657）。经阴道镜检查，按病理活检标准进行宫颈组织病理学检查，病理确诊宫颈癌前病变阳性初筛457例、CIN2+病变79例，阳性率为12.50%（457/3657）。VIA/VILI检查筛查宫颈病变的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性及约登指数分别为84.81%、85.35%、11.34%、99.61%、85.34%及0.70%。见表3。

2.5 参与筛查非洲马里女性基础信息

调查非洲马里女性2015年8月至2018年8月3657例女性一般社会学特征，使用标准化访谈获得基础信息，包括初婚年龄、婚姻状况（是否一夫多妻）、首次性交年龄、女性割礼及文化程度等内容，对符合筛查条件的女性注册登记，签署知情同意书，建立个人档案。对符合条件的3657例有性生活女性进行妇科筛查。筛查人群的首次性交平均年龄为（17.78±2.93）岁，一夫多妻占54.50%，既往宫颈筛查占3.91%，女性行割礼术占90.37%，该人群中小学及以下文化程度的女性占70.19%。见表4。

3 讨论

宫颈癌是妇科肿瘤中死亡率较高的癌症[5-6]。在全世界每年导致20万女性死亡，在非洲每年死亡女性为5万多人，是非洲女性中第二大常见癌症[7]。发达国家通过比较系统、完善的筛查体系已明显降低了发病率和病死率。然而在撒哈拉以南非洲因实施障碍和资源限制无法达到这种削减[8-12]，事实上，尽管努力实施宫颈癌筛查和治疗计划，宫颈癌患病率仍会继续上升[13]。预计2050年全球宫颈癌新发病例将超过100万人，发病率最高的地区是拉丁美洲、非洲撒哈拉以南等地区[14]。GLOBOCAN2012数据已显示，每年在非洲发现的新病例总数为27.30例[15]。由此可见，非洲宫颈癌发病率和死亡率十分之高。

早期检出宫颈癌，且遏制于癌前期病变，可以减少宫颈癌的发病去向[16-18]。VIA/VILI技术是WHO推荐在发展中国家使用的宫颈癌初筛方法，该方法经短期培训即可较好掌握，费用低廉，不需要复杂的实验室基础设施，测试结果立即可用性允许在筛查时进行诊断和治疗，因此，VIA/VILI在国内外研究已经凸显其在发展中国家开展的优势。

本研究采用VIA/VILI目视观察与阴道镜下病理活检相结合的筛查方案，对非洲马里3657例女性进行筛查并给予相应治疗。研究结果VIA/VILI阳性率为14.19%，在阴道镜转诊的病例中，病理活检阳性率为10.45%;VIA/VILI和病理活检的调整CIN2+病变检出率为1.89%、2.16%。数据发现，宫颈病变的检出率在各年龄段的检出率均较高，差异明显，因年轻女性伴宫颈炎症则容易被误诊，30岁以下的初筛阳性女性VIA/VILI筛查技术高于病理活检;而已绝经女性由于宫颈萎缩、鳞柱交界内移，VIA/VILI检查时不容易发现宫颈管内的病变而造成漏诊，50岁以上的CIN2+病变检出率病理活检高于VIA/VILA。因此，產生相当一部分女性VIA/VILI阳性，经阴道镜检查确认无明显异常;病理活检阳性，由于宫颈萎缩VIA/VILI筛查阴性。以上结果提示医护工作者不仅需要加强VIA/VILI图像的识别能力，以避免不必要的过度治疗;也要强化阴道镜图像的判定，只要可疑宫颈异常就取病理活检，避免漏诊。

国外相关文献报道，人主观判断的检查方法随着时间推移，临床经验的不断积累，准确性不断增加。Denny等[12]在印度和非洲开展的多中心人群筛查数据表明，据非洲研究，VIA/VILI的灵敏度和特异度的范围分别为76.5%～83.2%和85.8%～86.7%;而在Mache和Caffikin的系统性综述中描述敏感度的范围是29%～95%，特异度是49%～91%[19-20]。由此可见，相关报道范围相差很大。本研究中的数据与Denny等[12]的数据相近并略有提高，VIA/VILI检查筛查宫颈病变的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确性及约登指数分别为84.81%、85.35%、11.34%、99.61%、85.34%及0.70%;VIA/VILI的筛查阳性率随着年龄的增长下降较为平缓，而阴道镜下病理活检结果筛查阳性率随着年龄的增长逐渐增长。此研究表明，VIA/VILI有较高的敏感度、特异性，但存在一定的局限性、主观性，易受年龄、炎症、感染和出血等因素影响，大约有13%女性在没有诊断分类的情况下接受治疗，因此密切监测筛查者积极性和疾病检出率及定期再培训对于在现场条件下保持良好的目视测试标准至关重要。

该研究虽然是初步的，但提供了有关非洲马里宫颈癌高发的流行病重要数据。本研究确定90.4%的非洲马里女性行割礼术，是世界上实施率最高的女性之一;首次性交年龄为（17.78±2.93）岁;一夫多妻占54.50%，引发多个性伴侣，引起HPV感染率增高;认知宫颈癌和筛查女性的率为13.15%，非常低;这些数据表明认知性低、性交年龄早、高胎次、一夫多妻等均是女性宫颈癌的高危因素。因此，有必要对非洲马里女性进行宫颈癌筛查的宣教，提高她们的筛查认知性和筛查构成比，以便早期诊断和预防子宫颈癌。

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（收稿日期：2020-08-12）