血液透析浓缩物的质量评价与改进建议

叶晓燕（通信作者），韩聪，颜林，柯军，黄麒谕

广东省医疗器械质量监督检验所·国家药品监督管理局体外循环器械重点实验室·广州市生物医用血液净化材料研究与开发重点实验室 （广东广州 510663）

血液透析是通过弥散、对流、超滤、吸附等机制清除体内有害物质，维持水电解质平衡[1]。血液透析及相关治疗用浓缩物（简称血液透析浓缩物）是指血液透析、血液透析滤过等相关治疗使用的浓缩液或干粉，治疗时与透析器、透析管路、血液透析用水、血液透析设备等共同使用，为患者提供有效的血液透析治疗[2]。在血液透析过程中，为了达到血液净化和电解质酸碱平衡的目的，血液透析液的作用极为关键。常用的血液透析浓缩物为碳酸氢盐透析浓缩物，由A 浓缩物与B 浓缩物组成。A 浓缩物主要成分为钠、钾、钙、镁、氯及少量调节pH 用的醋酸根或其他替代物；B 浓缩物主要成分为碳酸氢钠，部分还含有氯化钠。

在我国，血液透析浓缩物按照Ⅲ类医疗器械管理，为国家重点监管医疗器械。近年来，血液透析的不良反应事件时有发生，基于此，国家药品监督管理局委托相关机构对血液透析浓缩物开展了连续6年的监督抽检工作。本文针对在血液透析浓缩物注册检验和监督抽检中发现的质量问题，提出改进建议，为提升产品质量及监管效果提供参考。

1 产品质量概况

血液透析浓缩物的现行有效行业标准（以下简称行标）是YY 0598-2015《血液透析及相关治疗用浓缩物》，该标准规定了血液透析浓缩物的溶质浓度、微生物限度、细菌内毒素、装量等关键技术要求[3]，该标准的发布对行业监管和产品质量的提高起到了积极作用。近年来，国家药品监督管理局逐步加大对该类产品的飞行检查以及监督抽检力度，通过加强监管，血液透析浓缩物的质量有较大提高，从监督抽检结果看，血液透析浓缩物的不合格率有所降低，部分企业改进了生产工艺，完善了生产体系的符合性和质量管理。

值得关注的是，近5年来新取得注册证的企业较多，国内血液透析浓缩物生产企业接近50家，部分中小企业自检能力有限。我们在日常注册检验和监督抽检中发现，溶质浓度、微生物限度、装量不合格现象时有发生，本文将对这些项目进行不合格原因分析并提出整改建议。

2 产品质量分析和改进建议

2.1 溶质浓度

钠离子是细胞外液的主要阳离子，透析液中的钠离子浓度对患者血压的稳定起着重要作用。依据行标规定，钠离子应为标示量的97.5%～102.5%，允差为±2.5%。钠在透析液中的含量最高，浓度约为138 mmol/L，是影响透析液电导率的主要物质，主要来源于A 浓缩物中的氯化钠和B 浓缩物中的碳酸氢钠。在日常注册检验中较常出现钠离子不合格现象。

氯离子是细胞外液维持渗透压的主要阴离子，调节与控制着细胞外液的容量和渗透压。依据行标规定，氯离子应为标示量的95.0%～105.0%，允差为±5.0%，在透析液中浓度约为110 mmol/L，主要来源于A 浓缩物中的氯化钠、氯化钙、氯化镁，少数配方B 浓缩物也含有氯化钠。氯离子浓度较好控制，但2011年国家监督抽检曾检出氯离子含量不合格的情况。

钾离子浓度是影响心脏节律和收缩力的因素之一，可改变透析过程中心血管的耐受性，钾离子浓度失衡可能诱发心律不齐；钙离子浓度对维持机体钙的动态平衡极为重要，且可避免患者体内钙代谢紊乱而导致的不良反应；镁离子是一种细胞内阳离子，主要存在于骨细胞中[1]。以上3种离子来源于原料氯化钾、氯化钙、氯化镁，钾、钙、镁离子在透析液中的常规浓度依次为2、1.5、0.5 mmol/L，远低于钠、氯离子，且浓缩物中氯化钾、氯化钙、氯化镁原料含量占比较少，较难均匀混合于大量的氯化钠原料中。2018年国家监督抽检发现同一企业两批次样品的钾离子浓度较大偏离标称值，且同批样品间钾离子浓度也相差较大。我们在日常注册检验中发现，钙、镁浓度常出现不合格的情况。

溶质浓度不合格的原因可能为：（1）原辅料质量不合格；（2）原辅料称量不准确；（3）投料过程有损耗；（4）混合设备粘附原辅料；（5）混合时间过短，原辅料混合不均；（6）混合时间过长，不同比重的粉剂发生分层；（7）未严格进行中间品检测，无法保证成品溶质浓度均一。

根据以上分析，我们提出以下改进建议。（1）企业加强原辅料质检工作，确保原辅料无杂质、变质；防止粉质太细的原辅料出现扬灰，导致浓度不均或偏低。（2）确保称量器具准确度合格，准确称量原辅料。（3）加强生产工艺验证工作，由于各种原辅料所占比例、比重、颗粒大小差异较大，一次将所有原辅料混合，极易出现浓度不均一现象，做好投料顺序验证工作可有效防止浓度不均一现象；依据不同的搅拌机器的性能，做好搅拌时间验证工作，防止搅拌时间过短混合不均匀或时间过长导致原辅料变质吸水。（4）加强清场工作，避免混合设备粘附原辅料，影响下一批产品浓度。（5）加强对中间品的检测，保证成品溶质浓度合格。

2.2 微生物限度

微生物限度是检测透析液质量的关键指标之一，它关系到血液透析的安全性。虽然大多数微生物不能通过透析器的半透膜进入人体，但微生物是血液透析过程中内毒素的主要来源之一。有研究表明，在透析液中生长的细菌所产生的代谢物可以穿透透析膜[4-5]。由于B 浓缩物主要成分是碳酸氢钠，pH 呈弱碱性（7.7～7.9），细菌在碳酸氢钠中繁殖能力很强，B 浓缩物的微生物污染一直是该产品质量控制的关键点。

微生物限度不合格的原因可能为：（1）在洁净度不符合要求的环境中生产；（2）生产过程中浓缩物过滤器的过滤效果不符合要求；（3）配制浓缩物所用透析用水不符合YY 0572-2015《血液透析和相关治疗用水》的要求，透析用水的微生物限度不合格；（4）直接接触浓缩物的包装材料不符合标准要求，血液透析浓缩物的包装材料应符合《直接接触药品的包装材料和容器标准》要求；（5）未按要求做好稳定性验证，浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》中《原料药与制剂稳定性试验指导原则》药物制剂要求，根据该结果确定产品有效期；（6） 生产过程中所用称量、配制、过滤等设备未按要求做好消毒及消毒效果验证；（7）产品包装不严密，产品易渗漏或受到微生物污染。

根据以上分析，我们提出以下改进建议。（1）提高洁净厂房洁净度，洁净车间在符合YY 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》要求的前提下，建议在B 浓缩物的十万级灌装车间增加百级层流操作台。（2）条件允许的情况下，建议增加B 浓缩物二级过滤工序，细菌过滤效果高于一级过滤。（3）对配制浓缩物所用透析用水的微生物指标加强监控。（4）确保血液透析浓缩物的包装材料符合《直接接触药品的包装材料和容器标准》要求。（5）严格做好生产过程中所用称量、配制、过滤设备的消毒及消毒效果验证工作。（6）增加B 浓缩物的内盖按压工序，保证内盖密封无泄漏；在桶外加上塑料膜包装，以防止因不密封导致的微生物污染。（7）生产模式向高度自动化生产模式发展，可有效减少人工操作引起的微生物污染。（8）加强生产体系的符合性和质量管理，通过加强培训，增强车间工人的无菌意识。（9）严禁回收使用医疗机构、透析中心使用后的血液透析浓缩物包装材料。

2.3 装量

浓缩物的装量不合格可能导致所需透析液总量不足，无法保证患者透析时间。值得注意的是，透析干粉的装量是关键项目，行标要求由标示装量的97.5%～102.5%提升为98.0%～102.0%，要求更趋严格，它直接影响所配浓缩物的离子浓度、pH，因此，浓缩粉的装量偏差将给患者带来安全隐患。2017—2020年国家监督抽检连续4年检出浓缩物的装量不合格。我们在日常检验中发现，浓缩物装量极易发生不合格情况，可见企业对产品的装量不够重视。

装量不合格的原因可能为：（1）灌/封装机器设置的体积准确度低，机器未经过计量，导致体积/重量不合格；（2）灌/封装工艺存在缺陷，部分企业仍采用人工肉眼判断体积/重量，极易造成装量偏差；（3）灌/封装过程出现洒漏，导致装量偏低；（4）包装密封工艺存在缺陷，在运输贮存时发生渗漏、结晶甚至微生物污染；（5）为节省成本偷工减料。

根据以上分析，我们提出以下改进建议。（1）称量器具、灌装机器应经过计量，保证准确度。（2）杜绝人工肉眼判断产品体积或重量，杜绝偷工减料现象。（3）保证产品包装密封无渗漏。

3 小结

血液透析浓缩物的生产工艺相对简单，近几年新取得注册证的企业较多，一些规模较小、对质量管理体系不重视的企业在注册环节完全依赖检验、审评部门提出意见协助整改，如果没有根据整改结果对设计生产过程进行优化和升级，生产过程控制极易出现问题，导致质量较差的血液透析浓缩物流入市场。企业应落实主体责任，严格把控质量管理体系的每个环节，对原材料、半成品、成品各个环节层层把关，及时纠正不合格现象。