超声内镜对早期胃癌浸润深度判断的研究进展

姬广玲，孙克文

（1.常州市第一人民医院消化内科，江苏 常州 213000；2.苏州大学附属第三医院，江苏 苏州 215006）

2018年全球新增胃癌病例数超过100万例，死亡人数约78.3万人，使其成为全球第五大最常诊断的癌症和第三大癌症死亡原因[1]。同时，胃癌也是我国常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率和死亡率均居第2位[2]。大部分早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者可在内镜下得以根治，5年生存率可达90%以上，而进展期胃癌随着分期进展5年生存率逐渐下降[3]。因此，胃癌的早期诊断和治疗具有重要意义。内镜技术的发展及超声内镜的应用，为胃癌的早期诊断及术前浸润深度的判断提供了技术支持。本文主要探讨内镜等在判断早期胃癌浸润深度中的应用。

1 超声内镜下早期胃癌图像表现

早期胃癌是指肿瘤细胞局限于黏膜层和黏膜下层，不论病灶大小及有无淋巴结转移。根据早期胃癌的浸润深度，可将其分为黏膜内癌（mcarcinoma，MC）和黏膜下癌（smcarcinoma，SMC）。黏膜内癌可再分为M1（病灶仅在上皮内，未突破基底层）、M2（突破基底膜，浸润黏膜）和M3（浸润黏膜肌层）。黏膜下癌又可分为SM1（浸润黏膜下层上1/3）、SM2（浸润黏膜下层中1/3）及SM3（浸润黏膜下层下1/3）[4]。在超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）下早期胃癌病变图像主要表现为局部低回声不规则病灶，一层或多层结构不规则、模糊、增厚、中断或消失。当胃壁第1、2 层结构受累，第3 层完整时，提示早期胃癌T1a 期，即黏膜内癌；胃壁第1～3 层不规则受累，第4 层清晰完整时，提示早期胃癌T1b期，即黏膜下癌[5]。

2 超声内镜判断早期胃癌浸润深度的准确性

目前，国内外报道显示EUS判断早期胃癌浸润深度的准确性具有一定差异，但总体准确率在61.67%～89.86%[6-11]。其与影响EUS诊断EGC浸润深度准确率的因素较多有关。既往研究中的影响因素包括病变位于胃体上1/3、凹陷型或溃疡型病变、未分化肿瘤、0～Ⅰ型病变、肿瘤＞3 cm、超声探头频率及分辨率、操作医师经验等[9，12-13]。Simone Mocellin等[14]一项荟萃分析是目前纳入样本量最多的研究，该研究检索了1988年至2015年的文献，纳入16个国家66项研究，共计7 747例患者，分析结果显示，EUS 判断早期胃癌深度的总敏感度为85%（95%CI：78%～91%），特异度为90%（95%CI：85%～93%）。

EUS融合了内镜和超声的双重诊断功能，能清晰识别胃壁的层次结构，区分出黏膜层和黏膜下层，是目前胃肠道肿瘤局部分期最精确的方法[15]。然而，Simone Mocellin等[14]研究指出，超声内镜判别浅表肿瘤（黏膜癌与黏膜下癌）的准确性不佳，这与Qingshan Pei等[16]的一项荟萃分析结论一致，该研究纳入16项研究，共3 931例患者。EUS诊断黏膜癌（T1a期，M）的敏感度和特异度分别为76%（95%CI：74%～78%）和72%（95%CI：69%～75%）；EUS 诊断黏膜下癌（T1b 期，SM）的敏感度和特异度分别为62%（95%CI：59%～66%）和78%（95%CI：76%～80%）；同时，该研究指出，对于M 层或M/SM1 层浸润的EGC，EUS 判断时易出现分期不足，而SM层浸润的EGC易出现过度分期。

EGC 内镜治疗中黏膜内癌具有良好适应证，日本早期胃癌治疗指南中将黏膜下浅层浸润（SM1，黏膜下层浸润深度＜500 μm）、肿瘤直径＜3 cm、无脉管浸润、无溃疡的分化型胃癌纳入ESD扩大适应证中[17]。因此，术前判断病灶是否有黏膜下深层浸润（SM2，黏膜下层浸润深度≥500 μm）对其治疗方式的选择尤为重要。J Cheng 等[6]对205 例早期胃癌病灶术前的普通白光内镜（conventional endoscopy，CE）和EUS图片进行回顾性分析，认为SM2侵犯与病灶明显红肿、病灶位于胃上部1/3、黏膜皱襞中断及EUS显示深层浸润有关，并构建了包含这4 个变量的预测模型，根据分值判断是否存在黏膜下深层浸润，通过建模组的曲线下面积为0.865，而测试组为0.797，该模型区分M-SM1癌与SM2癌的准确率达89.86%，过度预判率为2.17%。但目前关于EUS 鉴别M/SM1 与SM2 的报道较少。R Mouri 等[18]利用12 MHz 和20 MHz 的超声微探头分析了235 例胃癌病例，EUS-M/SM1和EUS-SM2判断的准确率分别为87%和91%。对判断为黏膜内和黏膜下浅层浸润的168例患者进行内镜下切除术，术后病理结果有5例（3%）黏膜下深层浸润病灶，但基底切缘均为阴性，补充手术治疗后未发现淋巴结转移。因此，术前判断病灶是否发生黏膜下浸润是决定治疗方式的重要因素。

在早期胃癌的定义中，仅强调癌的浸润深度，而未突出淋巴结转移这一重要的恶性肿瘤特性。文献[19-20]报道显示，胃癌淋巴结转移与其浸润深度密切相关，一般黏膜内癌淋巴转移发生率较低，而黏膜下癌淋巴结转移发生率则较升高。崔金朵等[21]对303例早期胃癌患者研究显示，肿瘤浸润深度达黏膜下层时的淋巴结转移率高于局限于黏膜层的早期胃癌（P＝0.000），但黏膜下浅层与黏膜下深层的淋巴结转移率比较差异无统计学意义（P＝0.826）。多因素分析结果显示，肿瘤浸润深度、脉管累及、分化类型为淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05），其中浸润深度为最强的因素，浸润至黏膜下层时淋巴结转移的风险为黏膜层的3.7 倍。在S Mocellin等[14]报道中，44项研究的荟萃分析显示，对于转移性淋巴结转移（N 期），EUS 的总敏感性和特异性分别为0.83（95%CI：0.79～0.87）和0.67（95%CI：0.61～0.72）。

3 白光内镜、NBI-ME联合EUS判断早期胃癌浸润深度

3.1 白光内镜与EUS 普通白光内镜主要通过观察表面黏膜是否有以下特征性改变判断早期胃癌：发红或发白、有无溃疡、边缘毛刺样改变、质地、病灶形态、有无出血等。S Abe等[22]通过回顾性研究853例分化型早期胃癌的白光内镜图片后提出了对分化型CE浸润深度的判断标准，该标准包括，病变发红计1分、边缘隆起计2分、肿瘤直径≥3 cm计2分，表面不规整计1分，当某一病变评≥3分时可认定存在黏膜下深层浸润，即诊断为SM2型癌。随后SAbe等[22]应用此标准对211例CE患者进行深度的判断，其准确率和敏感度分别为82.5%～84.8%、29.7%～45.9%。然而，CE判断EGC浸润深度的总体准确率为71.9～96.9%[23]。内镜下观察主观性大，观察者间缺乏一致性，仅为0.54～0.60[24]。目前CE预测ECG深度尚无统一标准，临床应用也不普遍，需未来通过更大样本量的研究建立更优化的预测模型。

Fockens P等[25]发现，当病变直径＞2 cm或合并溃疡，及病变在白光内镜下表现为黏膜皱襞增厚、表面不规则时，补充EUS能有效修正白光内镜下过度分期的病例从而减少不必要的治疗。Y Tsujii等[26]对CE联合EUS诊断早期胃癌浸润深度进行回顾性分析，结果表明，3例均有7～10年胃肠道内镜实践经验，3例对早期胃癌浸润深度判断，进行CE诊断的总体准确率分别为76.5%、81.7%和72.6%，CE联合EUS使用后诊断准确率分别为88.3%、90.0%和85.7%，明显高于单独使用CE的诊断准确率。因此，S Abe等[22，25]建议早期胃癌患者术前先行白光内镜判断浸润深度，若存在黏膜下层浸润，则进一步行超声内镜评估。

3.2 窄带成像技术联合放大内镜 窄带成像（narrow-band imaging，NBI）是近年来发展的一项新的内镜技术，联合放大内镜（magnifying endoscope，ME）可用于观察黏膜细微结构，同时能对病灶黏膜表面的微血管和微腺管的形态和结构进行评价，在早期胃癌的诊断中具有重要意义[27]。NBI-ME能清楚显示胃黏膜上皮下微血管（microvascular，MV）和黏膜表面微形态（microsuiface，MS）。NBI-ME下正常胃黏膜表现为形态和分布规则的上皮下毛细血管网和黏膜表面微形态结构，而胃癌病灶肿瘤部分的上皮下毛细血管网消失，被形态、粗细和分布不规律的肿瘤新生血管取代，同时黏膜表面微形态的结构也被破坏变得不规则，在胃癌和周围组织间常存在分界线即DL线[28]。

Yagi K等[29]对197例病灶NBI-ME图像分析总结了黏膜下癌在NBI-ME下的主要特征为黏膜结构模糊和不规则网格状，这2种特征诊断早期胃癌黏膜下浸润的敏感性和特异性分别为45%和93%、25%和97%。H Kobara等[30]报道NBI-ME在判定胃癌浸润深度中的作用，其中诊断凹陷型SM2癌的特点包括无结构、散在血管和多口径血管。在该研究中证实不同程度的凹陷型胃癌SM2癌中3项指标的出现率均高于SM1（P＜0.05）。以上研究表明，在NBI-ME下EGC 黏膜下浸润的特征可总结为表面微结构缺失、微血管异常增粗或扭曲、存在乏血管或无血管区。但采用放大内镜联合窄带成像技术测定胃癌浸润深度的实用性尚未得到证实。

白光内镜是胃癌最方便的检查手段，S Abe等[22]研究表明，CE可判断早期胃癌浸润深度，但受放大倍数和图像分辨率的影响，对病变的细微表面及微血管结构的观察效果有限。NBIME可清晰观察病灶的细微结构及微血管结构，但其在病变深度判断上缺乏相关标准，难以对早期胃癌黏膜下浸润情况进行准确的判断。因此，国内有研究者[31]对CE联合NBI-ME诊断EGC浸润深度的预测模型进行分析。该研究中构建了浸润深度预测评分系统（the depth-predicting score system，DPSS）：根据各独立因素在多因素回归模型中的矫正后回归系数比重进行赋分：病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、病灶最大径＞2 cm、血管扩张分别为5、4、4、4。建模组中DPSS预测黏膜下浸润的曲线下面积为0.884（95%CI：0.809～0.960），而测试组中模型预测黏膜下浸润的曲线下面积为0.799（95%CI：0.684～0.914）。超声内镜可清晰显示胃壁结构及周围组织、淋巴结等，但在判断病变深度时受病灶大小、位置、形态、组织学类型等的影响会出现错误分期的情况。因此，将不同的检查方法联合使用可能会有效提高黏膜下浸润检出的准确性。

4 影响判断早期胃癌浸润深度的因素分析

目前，影响超声内镜对早期胃癌分期准确性的因素尚未达成共识[32]。根据病变的位置、大小或大体类型，有时难以做到精确判断，且EUS评估具有操作依赖性，即由于操作者经验不足，可能会使超声内镜不能准确诊断早期胃癌及早期胃癌的浸润深度[16]。本文将影响超声内镜判断准确性的因素主要分为客观和主观因素两方面。

4.1 客观因素 客观因素主要包括病变特点和超声设备。病变特点主要是指病变直径、部位、是否伴凹陷型病变，是否合并溃疡，组织学分化类型等。多篇报道文献[7-11，32]中提出，病变最大径、肿瘤位置、大体分型是EUS评价早期胃癌分期准确性的危险因素。当病变最大径＞2 cm时，EUS的准确性降低，且病灶直径越大，其准确性越低[8，33-34]。EUS判断高位（胃中上部）的早期胃癌浸润深度的准确率较低[32]。由于胃上1/3的黏膜下层相对较薄，但血管密度较高，超声探头在胃底部不易放置，难以判断黏膜下层是否受累。此外，EUS评估胃底-体部病灶时，超声探头轴线与病灶往往难以成角，不能以平行的形式扫查，会遗漏一些病灶细节特征，对准确性造成一定影响。此外，胃中上部常充水不完全，导致探头获取图像质量欠佳，不易发现微小浸润病变。当肿瘤病变处合并溃疡时产生黏膜下纤维化时，可出现EUS过度分期[35]。此外，EUS对早期胃癌浸润深度判断的准确性还受肿瘤分化程度等因素的影响[36-37]。

目前应用胃癌术前检查的超声内镜主要有常规超声和高频超声微探头，前者探头超声频率在5～12 MHz，穿透力强，适合显示较大病灶及胃壁周围情况，特别适用于肿瘤术前分期；而微探头EUS频率高达20～30 MHz，穿透力弱，但对表浅病灶层次分辨率高，常规超声频率下，EUS难以区分黏膜肌层和黏膜下层。有研究[38]显示，15 MHz下黏膜肌层的区分率仅为15%～20%，而30MHz下可提高至87%，黏膜内癌诊断的准确率提高至90%。Ichikawa等[39]研究显示，15、20、30 MHz探头检测早期胃癌浸润深度的准确率分别为81.0%、86.0%和92.3%，表明不同频率的超声内镜影响EGC浸润深度判断的准确性。

4.2 主观因素 超声内镜检查结果还会受各种主观因素的影响，如检查人员对仪器操作不熟悉，参数设置不当，探头位置不准确，超声波无法垂直于肿瘤界面，均可能降低图像质量，导致分期评估与真实情况差别较大[40]。EUS图像的解读主观性较强，不同水平的操作者解读结果也存在较大差异。内镜专家利用EUS 判断胃癌T 分期的准确性为84.3%，而EUS 初学者的准确率仅为72.6%。CH Park 等[33]对4 名EUS初学者的CUSUM 评分研究显示，在经过65 例EUS 检查后大多数学员均会进入一个学习平台期。美国胃肠内镜协会（ASGE）指南建议，使用EUS判断浅表肿瘤（包括食管癌、胃癌和直肠癌）的浸润深度至少进行75 例检查学习。这可能是使用EUS获得胃癌T分期能力的合理方法。

综上所述，超声内镜判断早期胃癌浸润深度有较高的准确性，有助于作出适当的治疗决策。但超声内镜主观性较强，影响因素较多，在判断病变深度时需综合考虑，且联合应用白光内镜及预测模型、放大内镜及窄带成像技术等有助于早期胃癌浸润深度的判断。