吉西他滨在非肌层浸润性膀胱癌术后行膀胱灌注患者中的应用效果

张文圣，陶韬，李勋钢，卢依刚，万滨，邓新喜，胡瑞洁

（九江市第一人民医院泌尿外科，江西 九江 332000）

关键字：膀胱癌；吉西他滨；吡柔比星；膀胱灌注

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，在男性最常见的癌症中居第6位，据统计，2018年膀胱癌有200 000例死亡，且有549 000例新发病例[1]。在临床医疗工作中，膀胱癌通常以无痛性肉眼血尿为首发症状，首次诊断为膀胱癌的患者中有70%～80%为非肌层浸润性尿路上皮癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC），又称表浅性膀胱癌[2]，即肿瘤局限于黏膜层（Ta、Tis）或黏膜下层（T1）。因此，早发现、早诊断、早治疗对膀胱肿瘤患者具有重要意义。早期发现的膀胱癌一般行手术治疗和术后辅助化疗，预后良好。非肌层浸润性膀胱癌是一种早期膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）为金标准治疗方案，该手术一方面能对肿瘤做出更准确的诊断，另一方面能将肉眼所见的肿瘤完全切除。然而NMIBC复发率和进展率均较高，有研究[3]表明，复发率最高可达70%，而经尿道膀胱肿瘤二次电切可预防其中约30%患者的肿瘤复发，部分患者需行根治性膀胱切除术。TURBT术后辅助膀胱灌注化疗能有效预防膀胱肿瘤的复发，改善患者生存质量，延长生存时间。本研究探究TURBT术后行THP、GEM膀胱灌注辅助化疗的临床效果，旨在为NMIBC的临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年1月至2016年2月本院收治的85 例非肌层浸润性膀胱癌术后患者作为研究对象，采用TNM 分期标准及WHO 病理分级法，按照不同灌注药物的方法分为吉西他滨组（GEM 组，n=45）与吡柔比星组（THP组，n=40）。GEM 组男34 例，女11 例；年龄30～80 岁，平均（68±5）岁；Ta 期30 例，T1 期15 例；G1 级25 例，G2 级10 例，G3级10例；单发肿瘤30例，多发肿瘤15例；肿瘤首发40例，肿瘤非首发5例。THP组男31例，女9例；年龄34～77岁，平均（61±3）岁；Ta期15例，T1期25例；G1级16例，G2级14例，G3级10例；单发肿瘤24例，多发肿瘤16例；肿瘤首发32例，肿瘤非首发8 例。两组年龄、性别、肿瘤特点等临床资料比较差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：年龄≤80岁；均签署知情同意书并行TURBT，术后病理均为NMIBC；血常规、肝肾功能、电解质、凝血等各项指标无异常；可耐受手术。排除标准：合并有肾、输尿管肿瘤等；对灌注化疗药物过敏；膀胱灌注期间有严重的膀胱刺激症状，无法耐受，不能继续灌注者；TURBT 术中发现或怀疑膀胱穿孔，或术后肉眼血尿严重，不适合即刻灌注；病情进展为MIBC或转移。

1.2 方法 吉西他滨组采用吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030104）治疗，1 000 mg 吉西他滨溶解于50 mL 0.9%氯化钠注射液中；吡柔比星组采用吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105）治疗，30 mg 吡柔比星组溶解于50 mL 5%葡萄糖中。两组患者均于TURBT 术后24 h 内实施第1 次膀胱灌注治疗，以后每周灌注1次，持续8次，然后调整为每月1次，持续10次，持续治疗1年。所有患者在行灌注前均排空尿液，排空尿液后缓慢注入配置好的药液。所有患者灌注药物保留60 min后排出，灌注期间医嘱患者变换体位，每个体位（平卧位、左右侧卧位、俯卧位）保持15 min。

1.3 观察指标 比较两组复发率、进展率和不良反应发生率。患者每次膀胱灌注均来院实施，并记录膀胱内灌注化疗药物后出现的不良反应，包括膀胱刺激症状、肉眼血尿、发热及胃肠道反应等。灌注治疗期间需密切随访，随访主要通过来院复诊、电话等方式，随访时间为1年。术后每3个月来院复查血常规、肝肾功能、泌尿系统B 超及膀胱镜等，做好记录。若治疗随访期间出现血尿、膀胱内异常，需及时行膀胱镜检查确定是否有膀胱肿瘤复发；若复发，则需取病变组织送病理检查，确定肿瘤有无进展。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组复发率比较 GEM 组复发9 例，1 年内复发率为20.0%；THP 组复发10 例，1 年内复发率为25.0%，两组复发率比较差异无统计学意义（χ2=0.305，P=0.385）。

2.2 两组进展率比较 GEM 组进展4 例，1 年内进展率为8.9%；THP组进展3例，1年内进展率为7.5%，两组进展率比较差异无统计学意义（χ2=0.054，P=0.567）。

2.3 两组不良反应发生率比较 GEM组出现膀胱刺激症状3 例，血尿1 例；THP 组出现膀胱刺激症状5 例，血尿5 例，发热1 例，胃肠道反应1 例，GEM 组不良反应发生率低于THP组，差异有统计学意义（χ2=6.244，P=0.013）。

3 讨论

膀胱癌的发病率居所有泌尿系肿瘤第1位，目前其发病病因与发病机理尚未完全明确，可能与遗传因素、吸烟、长期接触化工类产品和相关的病原微生物引起的尿路感染等有关[4]。先进的科学技术对肿瘤的早期诊断、治疗及预后发挥重要作用。随着对膀胱肿瘤的生物学及相同组织学分级和分期的膀胱肿瘤分子异质性基础的深入理解，医师预测肿瘤预后的能力也随之提高[5]，这对膀胱癌患者早期诊断和远期预后均有重要的指导意义。目前，肿瘤转移仍是临床上治疗必须面对的难题之一，肿瘤一旦扩散，膀胱癌的存活率急剧下降[6]。

临床上治疗NMIBC最有效的方案是采用TURBT，但术后仍无法避免膀胱肿瘤的复发与进展，尤其是部分高危患者，术后复发率高达80%，严重影响手术治疗效果[7]，且复发后的肿瘤多伴有不同程度恶化或浸润能力[8]。国外有研究[9]显示，TURBT 与TURBT 术后行膀胱内灌注治疗比较，后者可降低膀胱癌复发风险，且TURBT 联合术后膀胱灌注化疗已成为膀胱癌的首选治疗方案。临床上常用的膀胱内灌注化疗药物有吡柔比星、表柔比星、多柔比星、丝裂霉素、吉西他滨等，能有效杀死手术切缘残存的肿瘤细胞，降低肿瘤细胞发生早期种植的风险，从而有效降低肿瘤复发率，阻止或延缓疾病进展，改善患者的生存质量。TURBT 术后即刻行膀胱内灌注化疗药物，能减少肿瘤细胞在膀胱内的残留，可有效避免肿瘤细胞早期种植，降低肿瘤复发率，改善患者生存质量。

蒽环类抗癌药物在1979 年被梅泽滨夫研发出来，吡柔比星作为一种蒽环类抗肿瘤抗生素，进入肿瘤细胞后可直接嵌入细胞DNA双链间，抑制DNA聚合酶，阻止核酸合成，破坏肿瘤细胞，在G2期使细胞不能进行分裂，从而导致肿瘤细胞死亡，有效清除残余病灶，降低肿瘤细胞浸润的发生率[10-11]。张源锋等[12]研究发现，吡柔比星、表柔比星患者术后2年肿瘤复发率低于丝裂霉素，表明吡柔比星治疗膀胱肿瘤疗效更佳。吉西他滨是新型的胞嘧啶核苷衍生物，与阿糖胞苷结构相似，其进入细胞内在脱氧胞苷激酶的作用下转化为具有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，这两种磷酸化代谢物能掺入DNA 中，使DNA 链断裂，成功抑制DNA 合成[13]；小部分吉西他滨还能掺入RNA 中[14]，抑制RNA 合成。吉西他滨可通过抑制DNA 和RNA 的合成发挥细胞毒性作用。此外，其还可增加活性代谢产物，具有自我增效作用，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤效力。其主要作用是杀伤合成DNA的S期细胞，阻断细胞由G1向S期增殖[15]，另外，其分子量较大，不易被正常的膀胱黏膜吸收，且血浆清除率较高，在体循环中被清除的速度较快，很大程度上降低了发生全身毒性的风险，患者耐受性较好。同时吉西他滨脂溶性较好，易进入肿瘤细胞，可迅速在肿瘤细胞内达到最高有效药物浓度，有良好的抗肿瘤作用[16-17]。Dalbagni 等[18]研究发现，对于高危不愿意行膀胱全切的膀胱癌患者应用吉西他滨化疗安全有效。刘安等[19]认为，NMIBC患者TURBT术后即刻行吉西他滨膀胱灌注治疗效果优于术后1周灌注治疗。郭学敬等[20]认为，在老年高危非肌层浸润性膀胱癌术后即刻行吉西他滨膀胱热灌注化疗疗效优于常温疗效，且膀胱热灌注化疗可减缓膀胱癌的发展，降低膀胱癌的近期复发率。有研究[21]证实，与其他膀胱癌灌注化疗药物相比，吉西他滨具有抗瘤谱广、不良反应少且无叠加等优点。

本研究结果表明，治疗后1 年，两组复发率比较差异无统计学意义；治疗后1 年，两组进展率比较差异无统计学意义；GEM 组不良反应总发生率为8.9%，低于THP 组的30.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），表明吉西他滨行膀胱灌注化疗出现的不良反应相对较少，患者耐受性较好。分析原因可能与吉西他滨低分子量、高脂溶性和血浆清除率较高有关，因此，能在一定程度上降低全身毒性反应。但本研究因未进行大样本观察及远期随访，未来仍需纳入更多样本，进行更深入的研究。

综上所述，吉西他滨和吡柔比星均能有效预防膀胱癌复发，但吉西他滨的不良反应更少，安全性更高，是一种理想的灌注药物，值得临床推广运用。