伦理委员会针对2020版《药物临床试验质量管理规范》变化的应对措施

隋广嶷，柳 萍，胡洪涛，唐铭凡，赵长宏

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会，黑龙江 哈尔滨 150081，1534418335@qq.com)

中国国家药品监督管理局作为国际人用药品注册技术协调会(ICH)管理委员会成员[1],为了深化药品审评审批制度改革，鼓励创新，进一步推动我国药物临床试验规范研究和提升质量，其会同国家卫生健康委员会组织修订了《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice, GCP)[2](以下称“2020版GCP”)，于2020年4月23日发布，自2020年7月1日起施行。2020版GCP历经了2015年2月6日、2018年7月17日两次征求意见，是在2003版GCP基础之上，参照ICH-GCP并结合中国实际经验修订的。2020版GCP在与ICH-GCP逐步接轨的同时，更具有中国特色的内容。

1 2020版GCP修订的主要内容

2020版GCP的修订，由原来的9000余字增加到24000余字，由原来的13章70条调整为9章83条，这83条中，有26个条款提及伦理；并且增改了术语及其定义，由原来的19条用语定义，增改为40条。尤其在第一条中“本规范适用于为申请药品注册而进行的药物临床试验”[2]，此次修订将适用范围严格限制在注册类临床试验，而非注册类临床试验不在其管辖范围之内；但非注册类临床研究具有前沿性和探索性，既要严格管理注重伦理原则，又要积极鼓励促进发展，这类研究应遵守国家卫生健康委员会颁布的办法和要求。

2020版GCP主要从七个方面进行修订：细化明确参与方责任、强化受试者保护、建立质量管理体系、优化安全性信息报告、规范新技术的应用、参考国际临床监管经验、体现卫生健康主管部门医疗管理的要求[3]。其中，对伦理委员会工作有重要影响的是强化受试者保护和安全性信息报告两方面。

2 伦理委员会应重点关注的修订内容

2.1 重点强化受试者权益保护

2020版GCP将伦理委员会、研究者/临床试验机构、申办者三大角色作为主体框架的三个部分。伦理委员会负责伦理审查和跟踪，确保受试者的权益、安全受到保护；研究者、临床试验机构负责实施与保障临床试验质量，同样要对受试者权益和安全负责；申办者负责研究发起和管理。这三大角色既互相合作又相互约束，保证了临床试验的伦理性和科学性目的得以实现。

一方面，各方都有保护受试者的责任。2020版GCP第三条“药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，受试者的权益和安全是考虑的首要因素，优先于对科学和社会的获益”[2]，这一条指出了伦理性高于科学性的基本原则，并且明确指出了在伦理原则方面要符合《赫尔辛基宣言》的要求。事实上，强化对受试者权益的保护，是2020版GCP区别于2003版GCP的一个显著特点。特别是在我国促进药品研发创新、药物临床试验审评审批制度改革深化的背景下，保护受试者权益、严格控制临床试验风险尤其重要。第三条中“伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施”[2]，与2003版GCP第八条内容有很大区别。此处变化在于将“伦理委员会”改为“伦理审查”，将“知情同意书”改为“知情同意”，强调两个过程，并将其作为保障受试者权益的重要措施。而将“主要措施”修改为“重要措施”的考虑，表示保护受试者要做好伦理审查和知情同意，强调了申办者和研究者的责任。各方责任没有主次之分，都同样重要。2020版GCP第二十九条“申办者应当把保护受试者的权益和安全以及临床试验结果的真实、可靠作为临床试验的基本考虑”[2]。申办者制定方案时应明确保护受试者的关键环节和数据，制定监查计划时应强调保护受试者的权益。应该认识到，伦理委员会、研究者/临床试验机构、申办者这三个角色都具有伦理和科学的职责，不是只有伦理委员会才有伦理职责。

另一方面，需要特别关注弱势受试者。2020版GCP第十一条(十)对弱势受试者“指维护自身意愿和权利的能力不足或者丧失的受试者”[2]的范围有了明确的界定。结合2013版《赫尔辛基宣言》[4]，伦理委员会应当特别关注弱势受试者，在伦理审查中重点加强针对弱势受试者研究的审查，审查弱势受试者是否会受到不当影响，是否采取相应措施保护弱势受试者的权益。

同时对于弱势受试者中未成年人和无能力知情同意能力的人，如何签署知情同意书，在2020版GCP第二十三条中的(八)(十)(十四)款作了具体的规定。清晰界定了研究者实施知情同意过程需要遵循的原则及细则，同时对伦理审查工作也具有指导意义。伦理委员会可以要求在知情同意书签字页中，明确监护人/法定代理人、公正见证人的对应法规范围的签字条件；尤其是对于“儿童作为受试者有能力作出同意”和“儿童受试者达到了签署知情同意的条件”等情况时，在知情同意书中详细写明签字条件。如此，不仅是对知情同意书的规范，也是对研究者在知情同意过程中的提示目的，避免出现签署知情同意书的人不符合法规要求情况的出现。对于需要监护人签署知情同意书情况中出现的未成年人、无民事行为能力人、限制民事行为能力人的准确法律标准，可以依据《中华人民共和国民法典》第一节第十七条至第二十四条，“不满十八周岁的自然人为未成年人；八周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人；不满八周岁的未成年人为无民事行为能力人；无民事行为能力人、限制民事行为能力人的监护人是其法定代理人”[5]。对于监护人选择顺序的依据，可参考第二节第二十六条至第三十九条内容执行，“父母是未成年子女的监护人”[5]；对于无民事行为能力或者限制民事行为能力的成年人担任监护人的顺序是“配偶、父母、子女、其他近亲属、其他愿意担任监护人的个人或者组织”[5]。

2.2 优化安全性信息报告全过程

2020版GCP中重大变化的是对安全性信息的报告，不再要求在临床试验过程中发生严重不良事件时，研究者同时向药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会报告。第二十六条、第四十八条明确了研究者、申办者在临床试验期间安全性信息报告的标准要求及路径。对于严重不良事件报告和随访报告的要求及时限，研究者可根据方案规定，需要立即报告的严重不良事件，由研究者报告申办者，不需报告伦理委员会。申办者应当立即分析评估收到的任何来源的安全性相关信息后，将可疑且非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reactions，SUSAR)快速报告给所有参加临床试验的研究者、伦理委员会、临床试验机构及药品监督管理部门和卫生健康主管部门；再由研究者判断是否需要对受试者的试验进行调整。如果涉及风险受益比的变化，申办者和研究者先判断并采取措施调整方案，最终报告给伦理委员会。从各方职责来看，不仅促使伦理委员会更集中关注可能影响受试者风险的非预期安全性问题，更强调了研究者和临床试验机构保障受试者权益和安全的责任。申办者是药物临床试验安全性信息监测与SUSAR报告的责任主体，试验方案、研究者手册设计越完善，问题也会越少。如果研究者对试验方案或研究者手册内容掌握不充分，报告严重不良事件时就可能出现问题。

在2020版GCP中对于安全性报告时限并没有具体规定，只用“立即”“及时”“快速报告”进行描述。可以结合2018年原国家药品监督管理局药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》[6]的要求进行报告。第四项“申请人和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，也应该进行快速报告。”对于严重不良事件，研究者是最有能力进行医学判断和处理的，也是最有发言权的。严重不良事件报告给申办者，如果申办者认为其中有研究者漏判的，申办者同样需要快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。SUSAR的报告时限，可依据第九、十一项规定执行；对于致死或非致死的SUSAR，应在首次获知的7天或15天内尽快报告，跟踪随访信息也应在15天内及时完善。

3 伦理审查工作的变化

在2020版GCP发布之后，为指导和规范药物临床试验必备文件的保存，国家药品监督管理局发布了《药物临床试验必备文件保存指导原则》[7](以下简称《必备文件保存》)，对研究者/临床试验机构、申办者需要保存的药物临床试验文件进行了具体的规定。对应以上两个文件要求的变化，结合实际工作，医院伦理委员会应对伦理审查工作进行如下调整，同时对工作流程、管理制度、标准操作规程(standard operating procedure,SOP)和工作表格进行相应修订。

3.1 伦理审查文件的变化

2020版GCP第十二条(一)款调整伦理审查文件的内容：包括新增研究者手册与现有的安全性资料、受试者补偿信息文件的审查；删除药检报告和申办方等其他第三方资质证明文件的递交等。

第一，不再受理试验用药品的检验报告。申办者在试验过程中频繁递交新批次试验用药品的检验报告(以下简称“药检报告”)，要求使用前获得伦理委员会受理签字。而伦理委员会并没有能力审查试验用药品的质量和药检报告的内容，受理时均按备案处理。2020版GCP没有要求伦理委员会审查药检报告，而《必备文件保存》中也没有要求研究者/临床试验机构保存，同样，伦理委员会也不需要保存。此点变化减轻了伦理委员会的受理工作量。

第二，明确受试者补偿信息。结合2020版GCP第十二条(八)“伦理委员会应当确保知情同意书、提供给受试者的其他书面资料说明了给受试者补偿的信息，包括补偿方式、数额和计划”[2]。受试者补偿信息的文件，应该包含以下两个含义：一是在受试者发生与试验相关损害时，可获得补偿的临床试验保险证明文件；二是直接在知情同意书中明确，试验可以给予受试者补偿的具体内容，包括发生试验损害的补偿/赔偿(可依据2020版GCP第三十九条内容)；以及试验可以发放给受试者的交通补偿、采血补偿等，并明确补偿的具体金额、发放的方式、发放的频率。其中，补偿发放的频率也是在注册药品现场核查中的关注点，须结合医院试验经费报销的具体流程情况，在知情同意书中明确发放时间，尽量缩短发放周期。

第三，取消提供会议签到表。2003版GCP第十三条内容中要求传达决定时“附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名”[8]。2020版GCP第四十二条“申办者应当从研究者和临床试验机构获取伦理委员会的名称和地址、参与项目审查的伦理委员会委员名单、符合本规范及相关法律法规的审查声明，以及伦理委员会审查同意的文件和其他相关资料”[2]。此点表示伦理委员会在传达决定时，不需提供会议签到表。

第四，病例报告表需要审查同意后使用。2020版GCP中对伦理审查所需文件及伦理委员会履行其职责所需要的其他文件，均没有提到病例报告表。但在《必备文件保存》附表1第7项中“伦理委员会其他审查，同意的文件(如病例报告表样本)”[7]，明确指出伦理审查同意的文件须包括病例报告表。

3.2 审查意见与用词的变化

2003版GCP第十三条“伦理委员会的意见可以是：(一)同意(二)作必要的修正后同意(三)不同意(四)终止或暂停已批准的试验”[8]。2020版GCP第十二条(十)“伦理委员会的审查意见有：同意；必要的修改后同意；不同意；终止或者暂停已同意的研究”[2]。两版GCP都是4种审查意见，但意见用词由“批准”调整为“同意”，主要有以下两点原因：一是因为2003版中对此处含义的翻译不一致；另一个原因是“批准”在汉语词典中解释的意思是“上级对下级的意见、建议或请求表示同意”，而伦理委员会与研究者或申办者不存在上下级关系，不适合使用“批准”。所以在与伦理审查意见相关的文件中，应将包含有批准含义的用词或名称进行调整。比如不能使用“批准函”“批件”“批准的文件”等词，同时在投票单中审查意见的用词也要进行相应调整。

另外，2010版《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(以下简称《指导原则》)第三十五条“伦理委员会的审查意见有以下几种情形：(一)同意；(二)作必要的修正后同意；(三)作必要的修正后重审；(四)不同意；(五)终止或暂停已经批准的临床试验”[9]，这一条是5种审查意见。《指导原则》是在2003版GCP之后颁布的，依据规则竞合原则，在2020版GCP施行之前，大多数医院伦理委员会可能都是使用此5种意见进行决定的。但在2016版《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称《办法》)第二十三条“伦理委员会应当对审查的研究项目作出批准、不批准、修改后批准、修改后再审、暂停或者终止研究的决定，并说明理由”[10]中，虽然也是5种意见，但用词与前几个部门规章不同。此《办法》是国家卫健委颁布的适用于所有涉及人的生物医学研究，而2020版GCP仅适用于注册类药物临床试验，GCP中没有“修改后重审”此种意见。最终使用4种意见还是5种意见进行决定，可斟酌以上两点及各中心情况进行选择。

3.3 安全性信息报告的重大变化

2020版GCP第十二条(十一)款中要求伦理委员会关注并明确要求研究者及时报告的四类情况，都是可能显著影响临床试验实施或者增加受试者风险的情况。伦理委员会跟踪审查重点关注的事项是所报告的信息是否属于涉及受试者或他人风险的非预期问题，或显著影响试验实施的问题。如果是，伦理审查应考虑采取相应的处理措施；如果不是，除不依从问题外，一般不必采取处理措施[11]。

结合2020版GCP第十二条(十一)款与第二十六条相关要求，已明确申办者不能直接向伦理委员会递交可疑且非预期严重不良反应报告，而须通过研究者递交给伦理委员会。针对不同属性的临床试验，在报告方式和程序上也要有所区别。属于2020版GCP管理范围的药物临床试验项目，按GCP要求程序在7天或15天内及时报告可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)。不属于2020版GCP管理范围的其他类型临床试验项目，应当按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第二十六条要求，发生严重不良事件须及时向伦理委员会报告[10]。

可疑且非预期严重不良反应个例报告，可分为本院发生的SUSAR和非本院发生的SUSAR两种形式报告。除递交个例报告、要素汇总列表、申办者评估分析报告外，也可要求研究者对SUSAR内容进行以下评估：研究风险是否超过预期、受试者治疗是否需要调整、是否影响研究的进行等。根据研究者评估结果，伦理委员会审查时再考虑是否需要采取相应的处理措施。医院在研的药物临床试验项目越多，SUSAR的报告数量与频次也会更多。例如肿瘤药物临床试验，以药物品种为类别进行SUSAR报告，相较于以单一试验项目进行报告，不仅受理频次相对减少，而且更有利于委员能够集中全面地审查。

3.4 知情同意的特殊情况

2020版GCP对告知对象、同意签署知情的人员及特殊情况，在第二十三条已有具体的规定。同时在第十二条(五)(六)款中强调对于“实施非治疗性临床试验(即对受试者没有预期的直接临床获益的试验)时，在紧急情况下受试者或者其监护人无法在试验前签署知情同意书时，伦理委员会应当特别关注并审查试验方案中是否充分考虑了相应的伦理学问题以及法律法规”[2]。

在2020版GCP 第三十七条(二)款“禁止实施与伦理委员会同意的试验方案无关的生物样本检测(如基因等)”[2]，此项要求的发布特别及时。尤其是在2019年7月1日实施的《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》的背景下，符合其申报范围的项目，首先应获得中国人类遗传资源管理办公室的批准。大量肿瘤药物临床试验，尤其是有外资申办者背景的项目知情同意书中，均有会采集多种类的生物样本或进行基因检测的内容，可能会带有“××公司可能保留/存档/保存研究中未分析的任何剩余或额外样本，以进行任何额外探索性研究或未来帮助开发监测和治疗××疾病的任何研究”的类似描述，但却没有让受试者单独对此内容进行签字同意。针对剩余样本与方案无关的未来可能被使用情况，也必须要详细告知受试者，并获得其同意，否则应删除。

3.5 关于方案偏离

依据2020版GCP 第二十条(四)款的规定，仅允许一种偏离的发生，就是为了消除对受试者的紧急危害，研究者可以违背方案，但必须及时报告。所有增加了受试者风险或者显著影响临床试验实施的违背，这一类就是通常所指的重大违背，都要及时报告(一般为15天)。研究者应严格按照方案执行，不可随意违背方案。第五十三条中规定了由申办者保证临床试验的依从性；发现重要的依从性问题，申办者可追究相关人员的责任或研究者参与终止临床试验，并报告药品监督管理部门。这一点也明显区别于2003版GCP，对于申办者、研究者、临床试验机构意义重大，不仅研究者、临床试验机构要加强过程管理，而且更要在发生偏离后，及时分析原因、评估影响、采取措施纠正并预防再次发生。而其他类型或轻微的偏离，不作要求报告，可以定期汇总报告。

4 结语

2020版GCP相较于2003版内容更丰富、要求更高、更具有可操作性。2020版GCP的修订，特别关注了弱势受试者，细化明确了临床试验参与各方的职责，进一步加强了对受试者的保护。优化安全性信息报告流程，促使伦理委员会更加集中关注于相应的伦理学问题，有利于切实保护受试者。为落实2020版GCP的要求，需要伦理委员会、研究者/临床试验机构、申办者共同认真学习，并结合实践，有针对性地修改工作流程、管理制度和SOP，确保药物临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。