凡德他尼的合成及晶体结构

梁恩湘,粟 芳,张国全,赵 琛,蔡勋友,许怡学*

(1.湖南理工学院 化学化工学院，湖南 岳阳 414006;2.湖南中启制药有限公司，湖南 岳阳 414000)

4-苯胺基喹唑啉类化合物具有较强的抑制多种受体酪氨酸激酶的能力，如EGFR或VEGFR-2，在许多实体肿瘤中常过度表达或解除调控，因此，被广泛用作抗癌药物[1-2]。凡德他尼是一类广泛的4-苯胺基喹唑啉类药物分子的代表，被FDA批准为抗癌药物[3-4]。凡德他尼是由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)研制开发的一种具有口服活性的低分子多靶点酪酸激酶抑制剂，对EGFR/VEGFR-2/ RET具有活性，目前用于治疗甲状腺髓样癌[5]。文献报道的合成凡德他尼的方法，合成路线长，工艺繁琐，苛刻的反应条件[6-11]，因此，需要寻求一种能简化工艺步骤和降低成本的方法来制备凡德他尼。

本文设计了一条简便、高效合成凡德他尼的方法，以5-甲氧基-4-(1-甲基-4-甲氧基哌啶)-2-氨基苯甲酸甲酯(1)为原料，与醋酸甲脒环合得到2，再与氯化亚砜反应取代得到3，最后经与4-溴-2-氟苯胺氨化得到浅黄色的凡德他尼，并获得了其晶体结构。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AVANCE III HD 400 MHz型核磁共振仪；Xevo G2 Q-TOF 型质谱仪；Bruker APEX-II CCD 型X-射线衍射仪。

Scheme 1

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2的合成

称取16.16 g(0.02 mol)放入烧瓶中，加入60 mL无水乙醇，慢慢加入醋酸甲脒6.24 g(0.06 mol)，加热回流3 h(TLC检测)。取出烧瓶冷却至室温，抽滤，得白色固体。将获得的白色固体加入乙酸乙酯中，搅拌，抽滤，真空干燥得白色片状固体25.76 g，收率95.06%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.99(s,1H),7.45(s,1H),7.13(s,1H),4.00(d,J=6.2 Hz,2H),3.90(s,3H),2.80(d,J=11.2 Hz,2H),2.20(s,3H),1.90(t,J=11.2 Hz,2H),1.85～1.70(m,3H),1.30～1.45(m,2H);HR-MS(ESI)m/z:304.18。

(2)3的合成

称取210.40 g(0.034 mol)加入烧瓶中，加入2 mL DMF搅拌至糊状。量取20 mL氯化亚砜，在搅拌下慢慢滴加到烧瓶中，得黄色溶液。于83～85 ℃油浴下加热回流反应3.5 h(TLC检测)。减压浓缩至深红色，冷却，有红黄色沉淀产生。在溶液中加入过量无水乙醚，搅拌，抽滤。用大量乙酸乙酯充分洗涤，干燥得黄色固体310.31 g，收率93.89 %;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.90(s,1H),7.46(s,1H),7.41(s,1H),4.12(d,J=6.2 Hz,2H ),4.02(s,3H),2.85(d,J=11.2 Hz,2H),2.25(s,3H),2.00(t,J=11.2 Hz,2H),1.90～1.75(m,3H),1.30～1.50( m,2H);HR-MS(ESI)m/z:322.13。

(3) 凡德他尼的合成

称取30.96 g(0.003 mol)和30 mL异丙醇一起加入烧瓶，边搅拌边加入4-溴-2-氟苯胺0.57 g(0.003 mol)。88 ℃下加热回流反应1.5 h(TLC检测)。冷却至室温，抽滤，得白色固体。将白色固体溶于蒸馏水，逐滴加于饱和碳酸钠溶液，至pH约为8～9，期间有少量白色固体生成，将溶液放入冰箱，过夜，析出大量沉淀，抽滤，真空干燥，得白色固体，将白色固体用甲醇/水(V/V=4/1)的混合溶剂重结晶得淡黄色固体0.76 g，收率53.90%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:12.03(s,1H),8.36(s,1H),7.80(s,1H) ,7.67(dd，1H) ,7.46～7.57(m,J=1.2 Hz,2H),7.19(s,1H) ,4.02(d,J=5.5 Hz,2H),3.95(s,3H),2.83～2.87(m,J=11.6 Hz,2H),2.21(s,3H),1.92～2.0l(m,2H),1.81～1.91(m,J=12.5 Hz,3H),1.39～1.43(m,J=3.9 Hz,2H);HR-MS(ESI)m/z:462.12。

1.3 单晶

称取干燥的凡德他尼样品0.5 g，加入甲醇/水(V/V=4/1)的混合溶剂中，充分溶解，滤除不溶物，置于干净试管中，自然挥发7 d 得淡黄色的块状晶体。将其(0.20 mm×0.20 mm×0.20 mm)置于单晶衍射仪上，用石墨单色器单色化的Mo Kα 射线(λ=0.071073 nm)收集数据。用直接法解出非氢原子坐标，用最小二乘法对非氢原子进行各向异性温度因子修正。采用SHELTXL 程序进行结构解析和精修[12-14]。主要晶体学数据见表1。

2 结果与讨论

2.1 合成

以1为起始原料，经3步反应合成凡德他尼，反应后的总收率可达48.11%。该凡德他尼的合成路线操作简单、成本低、后处理简单，所制备的中间体少，并且无需特殊纯化处理即可投入下一步反应，所用溶剂均可回收并可以重复使用。

2.2 晶体结构

凡德他尼晶体学参数见表1，分子结构图和晶胞堆积图分别见图1 和图2。

图1 凡德他尼的晶胞结构图Figure 1 Crystal cell structure of Vandetanib

表1 凡德他尼的晶体学参数Table 1 Crystallographic parameters of Vandetanib

经过X-射线单晶衍射分析结果表明：晶体属于单斜晶系空间群为P21/c。如图2所示，凡德他尼中喹唑啉环上的所有原子都处在同一个平面上，为传统氢键连接的三维网络结构，以水分子为桥梁通过O—H…N 氢键连接两个凡德他尼分子，得到一维链状、二维平面结构，进一步以甲醇为桥梁，基于π…π作用，堆积成稳定三维结构。

图2 凡德他尼的晶胞堆积图Figure 2 The unit cell accumulation graph of Vandetanib

以1为原料，通过环合、氯化、胺化反应3步反应合成凡德他尼，总收率48.11%。该合成方法具有成本低、纯化简单及收率较高等优点。晶体结构研究表明：凡德他尼晶体属于单斜晶系，空间群为P21/c。