伊贝沙坦的合成

应佳妮,王兴飞,万浩芳*

(1.浙江中医药大学 中医药科学院，浙江 杭州 310051；2.浙江岚之山科技发展有限公司，浙江 湖州 313200)

随着老龄化社会的到来，高血压患者数目呈逐年上升的趋势。高血压会带来包括卒中、心梗等心脑血管并发症，给社会和家庭造成较重的医疗负担。伊贝沙坦[1-2]作为一种高选择性血管紧张素II(Ang II)受体拮抗药，在治疗原发性高血压上疗效显著，且有治疗充血性心力衰竭、左心室肥厚、糖尿病肾病等作用，患者耐受性好，给药方便，降压安全、有效、平稳，适合治疗老年高血压患者，符合我国国情，有较好的市场前景。

目前对伊贝沙坦的合成报道较多[3-7]。Kumar等[8]以环戊酮为起始原料，与氰化钠、氨水反应生成1-氨基环戊腈草酸盐，再经浓硫酸水解成酰胺后，与正戊酰氯发生脱水关环反应，得到2-丁基-1-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，该化合物又与4′-(溴甲基)-2-氰基联苯偶联，最后与叠氮化钠发生叠氮化反应得到伊贝沙坦。本路线中用到剧毒品氰化钠以及叠氮化钠，另外使用了大量的浓硫酸进行水解，该工艺产生大量酸性废水，不符合绿色生产要求。许伟等[9]以环亮氨酸为起始原料，与正戊酰氯进行反应后，再与4-氨甲基-2′-氰基-联苯进行缩合环化，制得伊贝沙坦中间体，最后再与叠氮化钠反应获得伊贝沙坦。该方法避免了氰化钠的使用，且为伊贝沙坦合成提供了新的思路。但该法中所用原料成本偏高，不利于工业化的生产。

本文在文献[10-12]方法基础上，开发了一条以环戊酮为起始原料的合成工艺路线，经氰化、戊酰化、水解、环合、缩合、叠氮化等6步反应最终合成目标产物伊贝沙坦(Scheme 1)，其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI)确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 500 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；Agilent ITQ 110型离子阱质谱仪；Agilent GC-2014 型气相色谱仪；Agilent 1260型高效液相色谱仪。

氰化钠，含量98%，安庆市曙光化工股份有限公司；环戊酮，含量>99%，氯化铵，含量99.5%，正戊酰氯，含量98%，上海阿拉丁试剂有限公司；其余所用试剂均为分析纯或工业品。

1.2 合成

(1)N-(1-氰基环戊基)戊酰胺(2)的合成

向装有机械搅拌的三口烧瓶中加入7.9 g(0.161 mol)氰化钠，9.2 g(0.172 mol)氯化铵和45.0 mL水，搅拌溶解完全后，依次加入60.0 mL甲醇，12.0 g(0.143 mol)环戊酮，12.0 g(0.341 mol)的20%氨水，于45 ℃反应4 h(GC检测)。分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水层，合并有机层，旋干回收溶剂，干燥得淡黄色液体化合物M。在三口烧瓶中加入M和120 mLCH2Cl2，搅拌使其完全溶解，于0 ℃加入16.7 g(0.157 mol)碳酸钠，缓慢滴加19.0 g(0.157 mol)戊酰氯，滴完，保温反应2 h(HPLC检测)。加水淬灭反应，分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水层，合并有机层，旋干回收溶剂，干燥得黄棕色油状液体224 g，HPLC检测纯度97.5%，收率87.0%(以环戊酮计);1H NMR(400 MHz,Chloroform-d)δ:7.52(s,1H),2.37～2.31(m,2H),2.14(dd,J=13.4 Hz,6.7 Hz,2H),1.84(s,3H),1.69～1.56(m,3H),1.36(h,J=7.4 Hz,3H),0.93(t,J=7.5 Hz,4H);13C NMR(101 MHz,Chloroform-d)δ:174.05,121.44,54.80,38.69,35.60,27.61,22.96,22.18,13.70;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H18N2ONa{[M+Na]+}217.2623,found 217.2678。

(2) 1-戊酰胺基环戊烷-1-羟酰胺(3)的合成

向装有机械搅拌的三口烧瓶中加入20 g(0.103 mol)化合物2，1.5 g(0.037 mol)氢氧化钠，120 mL甲醇，搅拌使其完全溶解，于0 ℃缓慢滴加21.0 g(0.618 mol)双氧水与20 mL甲醇的混合液，滴毕，保温反应6 h(HPLC检测)。分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水层，合并有机层，旋干回收溶剂得白色固体320.2 g,HPLC检测纯度98.0%，收率92.5%(以化合物2计)，m.p.169～171 ℃(m.p.170～171℃[13]);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.79(s,1H),6.89(s,1H),6.74(s,1H),2.15(t,J=7.5 Hz,2H),2.00(dt,J=12.7 Hz,8.0 Hz,2H),1.89～1.76(m,2H),1.60(td,J=8.4 Hz,7.5 Hz,5.0 Hz,4H),1.47(p,J=7.5 Hz,2H),1.27(hept,J=7.8 Hz,7.3 Hz,2H),0.87(t,J=7.4 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:176.48,172.73,66.46，36.51,35.60,27.74,24.38,22.29,14.24;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H20N2O2Na{[M+Na]+}235.2810,found 235.2810。

(3) 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-4-酮(4)的合成

向装有机械搅拌的三口烧瓶中加入20 g(0.094 mol)化合物3，11.3 g(0.282 mol)氢氧化钠，120 mL甲醇，升温至65 ℃，保温反应5 h(HPLC检测)。旋干回收溶剂，用100 mL水洗涤，分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水层，合并有机层，旋干回收溶剂得黄色油状液体413.9 g，HPLC检测纯度98.5%，收率76.0%(以化合物3计);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.80(t,J=7.7 Hz,2H),2.30～1.59(m,11H),1.36(h,J=7.4 Hz,2H),0.92(t,J=7.3 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:180.10,173.73,72.60,36.99,27.83,27.05,25.44,21.91,13.86;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C11H18N2ONa{[M+Na]+}217.2701,found 217.2678。

(4) 4′-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈(5)的合成

向装有机械搅拌的三口烧瓶中加入10.0 g(0.051 mol)化合物4，13.8 g(0.051 mol)4′-(溴甲基)-2-氰基联苯，0.5 g四丁基溴化铵，6.5 g(0.061 mol)碳酸钠和100 mL甲苯，升温至80 ℃，保温反应6.0 h(HPLC检测)。加入100 mL水，旋干回收溶剂，分液，用CH2Cl2(2×50 mL)萃取水层，合并有机层，旋干回收溶剂，残余物用混合溶剂[V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/6]重结晶得白色固体516.8 g，HPLC检测纯度98.3%，收率85.5%(以化合物4计)；m.p.93～95 ℃(m.p.92～93℃[14]);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.95(dd,J=7.9 Hz,1.4 Hz,1H),7.79(td,J=78 Hz,1.5 Hz,1H),7.68～7.53(m,4H),7.33(d,J=8.1 Hz,2H),4.79(s,2H),2.37(t,J=7.6 Hz,2H),1.87(q,J=5.3 Hz,4.8 Hz,6H),1.77～1.61(m,2H),1.50(p,J=7.6 Hz,2H),1.35～1.18(m,2H),0.80(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:186.21,161.50,138.25,137.42,134.30,133.96,130.53,129.64,128.71,127.21,110.64,76.35,42.77,37.29,27.98,27.14,25.94,22.01,14.06;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H27N3NaO{[M+Na]+}408.4992,found 408.5008。

(5) 伊贝沙坦(6)的合成

向装有机械搅拌的三口烧瓶中加入15.0 g(0.039 mol)化合物5，5.6 g(0.041 mol)氯化锌，5.0 g(0.078 mol)叠氮钠，0.5 g四丁基溴化铵和120 mL二甲苯，与120 ℃保温反应20.0 h(HPLC检测)。冷却至室温，缓慢滴加20 mL 30%氢氧化钠溶液，搅拌0.5 h；分液，用水(2×30 mL)萃取有机层，合并水层，缓慢滴加10 %盐酸至pH=3.5，搅拌0.5 h；加入饱和碳酸钠溶液至pH=7.5，过滤，滤饼用95%乙醇重结晶得白色固体613.0 g，HPLC检测纯度99.5%，收率78.0%(以化合物5计);m.p.179～181 ℃(m.p.180～181 ℃[14]);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.71～ 7.64(m,2H),7.57(dd,J=18.2 Hz,7.4 Hz,2H),7.10(s,4H),2.53～2.47(m,1H),2.30(t,J=7.6 Hz,2H),1.84(d,J=8.0 Hz,6H),1.74～1.61(m,2H),1.49(p,J=7.6 Hz,2H),1.27(h,J=7.4 Hz,2H),0.81(t,J=7.4 Hz,3H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ:155.49,136.79,131.56,131.05,129.73,128.31,126.75,123.95,42.70,37.26,27.93,27.05,25.90,21.98,14.07;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C25H28N6ONa{[M+Na]+}451.5230,found 451.5298。

2 结果与讨论

2.1 合成2的反应条件优化

(1) 反应温度

反应过程中，其他条件同1.2(1)，考察不同的反应温度对酰化反应的影响。该反应为亲核取代反应，反应为放热反应，温度过高，反应越剧烈，将导致反应过度酰化，温度过低，反应速度减慢，因此控制合适的温度有利于反应的正常进行，由表1可知，反应温度为0 ℃时反应收率最高，因此优选0 ℃为反应温度。

表 1 反应温度对收率的影响Table 1 The influences of reaction temperature on yield

(2) 戊酰氯用量

反应过程中，其他条件同1.2(1)，考察戊酰氯的用量对反应的影响。反应过程中，当戊酰氯的量较少时，因溶剂以及空气中有部分水，戊酰氯部分水解，随着戊酰氯的量增加，将导致反应过度酰化，副产物增加，收率降低，由表2可知，当环戊酮与戊酰氯的物质量比(r)为1.00/1.10时，反应收率最高，因此该反应的最佳摩尔比为1.00/1.10。

表 2 戊酰氯的量对反应收率的影响Table 2 Effect of the amount of valeryl chloride on the reaction yield

2.2 合成3的反应条件优化

(1) 反应温度

反应过程中，其他条件同1.2(2)，考察不同的反应温度对水解反应的影响。温度是该反应的关键因素，温度过高，将导致化合物2过度水解生成羧酸，同时温度过高将加速双氧水的分解，因此控制合适的反应温度有利于提高产物产率及纯度。由表3可知，反应温度为0 ℃时反应收率最高，因此优选0 ℃为反应温度。

表 3 反应温度对收率的影响Table 3 The influences of reaction temperature on yield

(2) 双氧水用量

反应过程中，其他条件同1.2(2)，考察双氧水的用量对反应的影响。由表4可知，当环化合物2与双氧水的物质量比(r)为1.00/6.00时，反应收率最高。这是因为双氧水的碱性条件下，双氧水易分解，当双氧水量小于6摩尔当量时，反应不完全，产率较低，当双氧水量过高时，致化合物2进一步水解生成羧酸。

表 4 双氧水的量对反应收率的影响Table 4 Effect of the amount of valeryl chloride on the reaction yield

2.3 合成化合物5的反应条件优化

反应过程中，其他条件同1.2(4)，考察不同的碱对反应的影响，该反应历程中，每分子原料反应会生成一分子HBr，需要用碱中和生成的HBr加快反应速度，结果见表5。由表5可知，氢氧化钠，乙醇钠碱性过强，长时间反应下，易造成化合物4的水解，生成副产物，三乙胺为有机碱，该反应条件下催化效果不明显，故采用碱性适中，收率较高的碳酸钠作为缚酸剂。

表 5 碱对5收率的影响Table 5 Effect of base on the yield of 5

2.4 合成6的反应条件优化

(1) 催化剂用量

反应过程中，其他条件同1.2(5)，考察不同的催化剂的量对反应的影响，具体结果见表6。由表6可知，当化合物5与氯化锌的物质量比(r)为1.00/1.05时，反应达到较佳条件，此时继续增加催化剂用量收率不再有明显改变，但是催化剂用量低于该值时，收率降低。因此，催化剂投料比r=1.00/1.05为较优的反应条件。

表 6 戊酰氯的量对反应收率的影响Table 6 Effect of the amount of valeryl chloride on the reaction yield

以环戊酮为起始原料，经氰化、戊酰化、水解、环合、缩合、叠氮化反应合成伊贝沙坦，总收率40.7%，纯度99.5%。