高龄老年非瓣膜性心房颤动患者使用利伐沙班抗凝治疗单中心经验

孙沙沙，洛佳坤，徐伟豪，邹晓，李建华，黄鑫，马宇飞，张杰，范利，曹剑

非瓣膜性心房颤动是常见的具有临床意义的心律失常之一，发病率和致残率均较高。心房颤动时，血液在心房内湍流形成栓子，栓子脱落可引起脑卒中、肾梗死及肢体动脉栓塞等并发症[1]。与华法林相比，直接口服抗凝药（DOACs）可直接作用于凝血途径的Ⅹa和Ⅱa因子，具有起效快、治疗窗宽、生物利用度高及与食物相互作用小的优势，为非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗提供了新选择[2-5]。本文旨在通过回顾性研究，分析高龄老年非瓣膜性心房颤动患者使用利伐沙班抗凝情况，分析其存在的问题，以期为临床合理使用利伐沙班提供参考，并减少不良事件的发生。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2012年10月至2017年11月于解放军总医院第二医学中心住院的老年非瓣膜性心房颤动患者，其中男性154例，女性5例，年龄60～102岁，平均年龄（85.9±8.3）岁。纳入标准：年龄≥60岁；既往有非瓣膜性心房颤动；使用利伐沙班抗凝治疗。

1.2 方法 临床医生综合评估患者适应证、内生肌酐清除率、出血和缺血风险，以此制定抗凝方案，分为常规剂量组（15～20 mg/d）、小剂量组（10 mg/d）、极低剂量组（2.5～5 mg/d）。详细记录纳入患者的年龄、性别、身高、体重、饮酒、吸烟、既往病史等情况，应用利伐沙班前后检验凝血及肝肾功能等指标。

1.3 观察指标 抽取患者服用利伐沙班前和服药次日后的肘静脉血，在解放军总医院第二医学中心检验，采用SYSMEX-XE2100检测仪（SYSMEX，Kobe，Japan）测定血小板，使用STA compact全自动凝血分析仪测定凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）和D-二聚体（D-D）、国际标准化比率（INR）采用罗氏全自动生化仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酐。估算肾小球滤过率（eGFR）（女性×0.85）=（140-年龄）×体重×1.23/血肌酐浓度。在48个月随访期间内，主要观察终点为颅脑出血等致死性出血事件、心源性死亡和全因死亡，次要观察终点为是否新发缺血事件（非致死性心肌梗死、脑梗塞）及非致死性出血及出血类型，主要通过定期门诊复诊及住院病历查询收集患者资料。累计发生率=1-累计生存率（由Kaplan-Meier生存分析中生存表所得）

1.4 统计学分析 本研究采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，三组间基线资料比较采用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，三组间基线资料比较采用Kruskal-Wallis H检验，治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料以例数（n）及百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验；缺血事件和全因死亡的累计发生率进行Kaplan-Meier生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本情况 入组研究对象平均年龄（85.9±8.3）岁，其中≥85岁共105例，非瓣膜性心房颤动合并高血压病者占74.2%，合并缺血性脑血管病者占38.4%（表1）。平均eGFR为（56.0±21.5）ml/（min·1.73 m2），利伐沙班平均剂量为（9.4±3.0） mg/d。3组性别、体质指数（BMI）、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病、出血史、抗血小板用药情况、INR不稳定、肝功能及血小板结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。极低剂量组年龄、缺血性脑血管病例数高于小剂量组和常规剂量组，极低剂量组eGFR低于小剂量组及常规剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 研究对象一般情况描述（n，%）

表2 三组患者基线资料比较

2.2 利伐沙班用药前后检验指标比较 利伐沙班治疗后eGFR、ALT、AST、TT较用药前无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）。利伐沙班治疗后PT、APTT、FIB较前增大，而D-D较前降低，差异有统计学意义（表3）。

2.3 随访期间主要和次要观察终点的发生情况 发生颅内出血1例（0.6%），心源性死亡2例（1.3%），全因死亡10例，其中6例（60.0%）因肺炎、多脏器功能衰竭死亡，缺血事件5例（5.1%），其中非致死性心肌梗死2例（1.3%），脑梗死3例（1.9%）（表4）。采用Kaplan-Meier生存分析结果显示缺血事件及全因死亡的累计发生率分为11.3%和13.6%（图1）。

3 讨论

我国老年人非瓣膜性心房颤动的患病率为1.83%[6]，往往同时合并血栓或出血倾向的疾病。直接口服抗凝药利伐沙班作用于凝血途径中的 Ⅹa因子，可有效进行非瓣膜性心房颤动的卒中预防和治疗[7,8]。本研究结果显示，我院第二医学中心高龄老年非瓣膜性心房颤动的抗凝治疗方案基本与《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）》[9]一致，起始利伐沙班应用时内生肌酐清除率（eGFR）＞15 ml/（min·1.73 m2），男性CHA2DS2-VASc≥1分、女性CHA2DS2-VASc≥2分，无合并临床活动性出血、6个月内发生颅脑出血、消化道出血等严重出血情况，无白血病等血液系统疾病等，但仍存在以下不足：老年患者eGFR＞50 ml/（min·1.73 m2），或在15～50 ml/（min·1.73 m2）之间时，使用相对不足剂量的利伐沙班抗凝。可能原因如下：①高龄，平均年龄（85.9±8.3）岁，其中≥85岁共105例，远高于指南提出的75岁；②出血风险高，非瓣膜性心房颤动合并高血压病、肝肾功能不全及同时应用抗血小板药，其次合并口腔出血、消化道出血等出血情况[10,11]。应用利伐沙班后凝血时间延长，提示高龄老年非瓣膜性心房颤动患者使用利伐沙班抗凝有效。

表4 主要和次要观察终点的发生情况（n，%）

图1 缺血事件及全因死亡的累计发生率（Kaplan-Meier生存分析）

出血和缺血风险之间往往具有相同的危险因素，高龄老年非瓣膜性心房颤动患者在预防缺血事件发生的同时伴随者较高的出血风险[10,12-14]。本文结果显示，随着出血风险的增加，利伐沙班的用量减少，年龄越大，应用剂量越低。提示在抗凝治疗前，纠正可逆的出血危险因素，加强监测及动态观察患者可能出现的不良反应，及时调整抗凝治疗方案[15-17]。在主要出血事件中仅观察到1例颅内出血，为79岁阵发性心房颤动患者，用药前CHA2DS2-VASc评分4分，HAS-BLED评分1分，eGFR为71.2 ml/（min·1.73 m2），给予利伐沙班10 mg/d，后因肝功能异常调整剂量为5 mg/d规律抗凝治疗，18月后因走路不稳（颈椎病）摔倒后出现颅内出血（右侧枕叶）。综上所述，应用利伐沙班进行抗凝治疗时，应综合评估患者出血和缺血风险，宣教非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的必要性，个体化治疗，加强老年患者的综合管理[18-21]。

表3 各组患者用药前后检验指标的对比

本研究属于回顾性队列研究，样本来源于单中心，且样本量较少，缺乏对照组，试验存在局限性，录入基线资料跨度时间长，随访时间长，在Kaplan-Meier生存分析中由于删失数据多导致累积事件发生率偏高。研究患者凝血指标的变化时，未采取服用利伐沙班后的峰浓度，结果可能存在偏差，还需进一步多中心大样本前瞻性临床试验排除相关干扰因素后进一步研究。