新一代药物洗脱支架植入术后短期与长期双联抗血小板治疗的安全性及有效性的Meta分析

侯雪娜，耿巍，赵琳，刘念，王盼

阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂联合的抗血小板治疗（DAPT）依然是药物洗脱支架（DES）植入术后预防缺血事件再发生的基石。目前国内外指南建议稳定性冠心病（SCAD）患者DES植入术后标准DAPT疗程至少为6个月，急性冠脉综合征（ACS）患者至少为12个月，存在高危出血风险的患者则应适当缩短DAPT疗程，存在高危缺血风险的患者可适当延长DAPT疗程[1-3]。与第一代DES相比，新一代DES植入术后降低了早期或晚期支架内血栓形成的风险，因而具有更高的有效性[4]，而新一代DES植入术后DAPT疗程尚无明确定论。本研究通过系统回顾及Meta分析，检索国内外新一代DES植入术后DAPT治疗时限的相关研究，评价短期（≤6个月）DAPT疗程与长期（≥12个月）DAPT疗程对比的疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究对象：新一代DES植入后采取DAPT的患者；②干预措施：短期组：≤6个月DAPT；③对照组：长期组：≥12个月DAPT；④结局指标：包括全因死亡率、心源性死亡率、非心源性死亡率、心肌梗死、确定或可能支架内血栓形成、卒中、靶血管血运重建、主要出血事件及总出血事件的发生率；⑤研究类型：随机对照试验（RCT）。

1.1.2 排除标准 ①包含非新一代DES植入术后患者的研究；②DAPT疗程结束后继续应用P2Y12受体抑制剂单抗；③干预组或对照组DAPT疗程不符合纳入标准；④观察性研究；⑤综述、系统评价及Meta分析类研究；⑥相关研究重复发表。

1.2 文献检索与筛选 计算机检索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库及维普期刊数据库，检索时间为建库至2020年1月。英文检索词：drug eluting stents、DES、dual antiplatelet therapy、DAPT、aspirin、clopidogrel、prasugrel、ticagrelor、randomized controlled trial；中文检索词：药物洗脱支架、双联抗血小板治疗、随机对照试验及相关的同义词、自由词。依据纳入排除标准由2名作者独立完成文献检索，然后应用EndnoteX9.2文献管理软件独立完成文献筛选、纳入，过程中遇到的分歧通过讨论或第3名作者调解后解决。

1.3 资料提取、偏倚风险评估 应用Excel表格提取纳入研究相关资料，主要提取内容：纳入研究的特征包括研究的第一作者、发表时间、支架类型、样本量、随访时间、结局指标，纳入研究患者的特征包括年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、既往经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、既往心肌梗死（MI）、既往冠状动脉旁路移植术（CABG）等情况。

应用Cochrane协作网偏倚风险评估工具独立对纳入的所有研究进行质量评估[5]。评估内容包括：①随机序列的产生（选择偏倚）；②分配结果隐藏（选择偏倚）；③对受试者及研究人员的盲法（实施偏倚）；④对结局评价者施盲（测量偏倚）；⑤不完整结局数据（减员偏倚）；⑥选择性结局报告（报告偏倚）；⑦其他偏倚。每一条评估内容均分为高风险、低风险及不清楚。高风险表明高偏倚风险，低风险表示低偏倚风险，不清楚表示难以判定风险大小。资料提取及偏倚风险评估也均由2名作者独立进行，遇到的分歧通过第3名作者协助解决。

1.4 统计分析 统计分析应用RevMan 5.3统计软件完成。提取相关数据后录入RevMan5.3软件。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示。连续性变量采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）及95%CI表示。研究间异质性采用I2定量判断，当I2＜50%时，可选择固定效应模型进行统计分析；当I2≥50%时，表明研究间存在显著异质性，选择随机效应模型进行统计分析，进一步行亚组分析及敏感性分析寻找异质性来源，发表偏倚由漏斗图定性评估，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过计算机检索Pubmed（385篇）、Embase（282篇）、 the Cochrane Library（200篇）、中国生物医学文献数据库（26篇）、中国知网（145篇）、万方数据库（95篇）、维普期刊数据库（15篇），共检索文献1148篇。通过文献筛选，最终确定11篇符合纳入条件的随机对照研究，文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的情况和偏倚风险评价 共纳入11篇RCT，共19 920例患者纳入Meta分析，术后短期DAPT组9938例，长期DAPT组9982例。纳入研究的基本特征见表1，纳入人群的基本特征见表2。在结局指标上，全因死亡率、心肌梗死、卒中、确定或可能支架内血栓等指标由ARC（Academic Research Consortium definitions）定义[6]。对于出血事件的统计，主要采用TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）标准[7]及BARC（Bleeding Academic Research Consortium）标准[8]定义。在11篇研究[9-19]中，双联抗血小板药物为阿司匹林和以氯吡格雷为主的P2Y12受体抑制剂。纳入研究未对受试者及研究人员的使用盲法，所有研究基本达到了随机化、分配隐藏、对结局测量及分析者实施盲法，无选择性报告，研究质量较高。偏倚风险评估结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 全因死亡率 共11篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.60，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型进行统计分析，短期组未增加全因死亡的发生率，两组间差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.71～1.08，P=0.20）（图3）。

图1 文献筛选流程图

图2 偏倚风险评估

图3 全因死亡率

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究病例的基本特征

2.3.2 心源性死亡率 共11篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.94，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型分析，短期组未增加心源性死亡的发生率，两组间差异无统计学意义（RR=0.87，95%CI：0.66～1.15，P=0.32）（图4）。

2.3.3 非心源性死亡率 共11篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.67，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型分析，短期组未增加非心源性死亡的发生率，差异无统计学意义（RR=0.88，95%CI：0.64～1.21，P=0.43）（图5）。

2.3.4 心肌梗死 共11篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.74，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型分析，短期组心肌梗死发生例数多于长期组（177 vs. 144），但差异无统计学意义（RR=1.24，95%CI：1.00～1.54，P=0.05），两组在心肌梗死发生率上无明显差异（图6）。

图4 心源性死亡率

图5 非心源性死亡率

图6 心肌梗死

2.3.5 确定或可能支架内血栓形成 共11篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.87，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型分析，短期组未明显增加支架内血栓的形成的发生，差异无统计学意义（RR=1.21，95%CI：0.83～1.77，P=0.32）（图7）。

2.3.6 靶血管血运重建 共7篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.29，I2=19%）提示研究间无显著异质性；故选用固定效应模型分析，短期DAPT未增加其发生率，差异无统计学意义（RR=1.21，95%CI：0.95～1.54，P=0.12）（图8）。

图7 确定或可能支架内血栓形成

2.3.7 卒中 共11篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.58，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型,短期组未增加卒中的发生率，差异无统计学意义（RR=0.90，95%CI：0.63～1.28，P=0.55）（图9）。

2.3.8 主要出血事件 共10篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.76，I2=0%）提示研究间无显著异质性；故选用固定效应模型分析，短期组主要出血发生例数少于长期组（51 vs. 67），差异无统计学意义（RR=0.77，95%CI：0.53～1.10，P=0.15），故两组在主要出血事件的发生率无明显差异（图10）。

图8 靶血管血运重建

图9 卒中

图10 主要出血事件

2.3.9 总出血事件 共7篇RCT观察此指标，异质性检验（P=0.74，I2=0%）提示研究间无异质性；故选用固定效应模型分析，差异有统计学意义（RR=0.77，95%CI：0.63～0.96，P=0.02），短期组降低了总出血事件的发生（图11）。

2.4 发表偏倚 运用漏斗图定性评估有无发表偏倚（图12～18），各研究分布基本对称，提示纳入研究间存在发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

近二十年来，冠状动脉支架经历了金属裸支架到药物支架的演变，一代药物支架的使用显著降低了支架内再狭窄的风险，然而术后患者需长期服用双抗血小板药物预防支架内血栓的形成，同时也增加了出血风险，随着支架材料、抗增殖药物和支架载药涂层方面的进步，新一代药物支架包括EES、ZES、BES、BPES等的应用明显降低了支架内血栓形成的风险[20,21]。近期一项荟萃分析结果显示二代DES植入术后短期DAPT并未增加晚期及极晚期血栓形成的风险[22]，因此新一代DES术后缩短DAPT疗程存在一定的合理性。

图11 总出血事件

图12 全因死亡

图13 心源性死亡

图14 非心源性死亡

图15 心肌梗死

图16 卒中

图17 支架内血栓形成

图18 主要出血事件

目前多项研究[9-19]结果表明新一代DES植入术后短期DAPT（3～6个月）结局不劣于长期（12～24个月），但均存在一定的局限性，因而单项研究结果不具有较强的证据性。Yang等[23]研究探讨了3个月DAPT与12个月DAPT对比的疗效，但尚未公开发表数据。近期一项针对ACS患者的荟萃分析结果显示短期DAPT并未增加心肌梗死及支架内血栓形成的风险[24]，说明12个月DAPT也许并不适用于所有ACS患者。随着评估缺血风险与出血风险的评分的制定，依据个体化评分调节DAPT疗程[25,6]逐渐成为指南推荐的新趋势，然而其适用性仍需更多研究加以探索。与以往研究[27,28]相比本研究较为全面的纳入了新一代DES植入术后短期DAPT与长期DAPT对比治疗的随机对照试验，研究对象包括SCAD及ACS患者，Meta分析结果显示短期DAPT与长期DAPT相比降低了总出血事件的发生，在死亡率、缺血事件等方面无明显差别，为临床DAPT疗程的选择提供参考。

本研究存在一定的局限性：①由于原始研究未提供相关数据，本研究未能对SCAD患者及ACS患者分别作出评估，对于高缺血风险的患者，本研究结果并不适用；②纳入研究中对出血事件的定义不同，可能导致最终统计结果存在偏倚；③双联抗血小板药物中P2Y12受体抑制剂多应用氯吡格雷，对于更为强效的新型药物如普拉格雷、替格瑞洛的效果无法评估；④各研究使用多种类型的新一代DES，由于原始研究未提供详细支架相关数据，故未能分析不同具体类型DES的最佳 DAPT疗程。

新一代DES植入术后短期DAPT的安全性及有效性不劣于长期DAPT。与长期DAPT相比，短期DAPT降低了总出血事件的发生率，两组在全因死亡率、心源性死亡率、非心源性死亡率、心肌梗死、确定或可能支架内血栓形成、卒中、靶血管血运重建、主要出血事件的发生率方面无明显差异。由于存在局限性，本研究需要更多高质量临床试验加以验证。