网络Meta分析研究进展系列（十）：个体参与者数据的网络Meta分析

张天嵩，董圣杰，杨智荣，武珊珊，田金徽，孙凤

网络Meta分析（network meta-analysis，NMA）可以允许在一个证据体中同时评估多个干预措施，通过合成直接和间接比较的证据，获得证据体中任一比较的干预措施之间更为精确的相对效应估计，并根据测量结局（如有效性和安全性）的优劣进行排序[1,2]，NMA可以合并经典的聚合数据（AD），则称为聚合数据网络Meta分析（AD NMA）；可以合并个体参与者数据（IPD）或个体患者数据（IPD），则称为个体参与者数据网络Meta分析（IPD NMA）。大多数NMA基于已发表文献的聚合数据，在评估网络一致性和研究间异质性等方面可能会受到限制[3]，也可能产生偏倚结果或不精确的干预效应（如较宽的可信区间），而NMA针对IPD进行合并可具有众多优点[3,4]，如有助于提高数据数量和质量、使用高级建模策略调查一致性和异质性、识别患者水平效应影响因素与治疗措施的交互作用等，因此，NMA如果合并IPD或者合并AD与IPD则可认为是NMA的金标准[5]。本文在梳理IPD NMA相关知识，对其不同数据类型的统计模型和统计软件进行总结，以期为研究人员了解和开展IPD NMA提供参考。

1 IPD NMA的基本概念

1.1 IPD的基本概念IPD是指一项研究中的每个参与者的数据记录，包括重要的基线临床特征如年龄和性别等、治疗前和/或治疗后的某一观察指标数值等，可以看作是原始资料来源，而聚合数据是来自一项研究的所有个体的平均值或估计值，如某一观察指标数值的平均数等[6,7]。

1.2 IPD NMA的基本概念与经典的AD NMA相同，IPD NMA是以汇总来自多个相关研究的特定临床问题的证据为研究目的，如某项干预措施是否有效，但它是直接获得NMA证据体中部分或者所有临床试验的个体参与者数据，通过集中收集、检查和分析数据，最终合并试验结果，得到干预措施的效应估计值。因其独特优势，目前越来越引起循证医学工作者的重视，相关文献也日益增多[4,8]，有学者预期未来几年会有大量IPD NMA文献发表[9]。

2 IPD NMA的优势与不足[3,5-8,10]

2.1 IPD NMA的优势与基于AD的NMA相比，IPD NMA有潜在的优势：①从研究设计上讲，可以对所有研究使用统一的纳入和排除标准；可以观察到并处理个体水平的缺失数据；有可能得到比原始发表文章时间更长、更新的随访数据；可以将NMA证据体中不同研究的基线或预后因素调整到一致，并可以进行亚组分析等。②从统计学上讲，可以增加统计效能，提供更为精确的效应估计结果和更高的网络一致性；对不同研究间的统计分析进行标化，使用同一统计分析策略；评估分析假设的有效性；可以对基线或预后因素等调整后进行效应量估计，并能校正混杂因素。③从流行病学上讲，可以全面灵活应用所获得相关数据如个体水平因素，提高数据质量，避免生态学偏倚等。④从临床应用上讲，IPD NMA还可以支持纳入真实世界证据（RWE）；有助于治疗指南或治疗策略的个性化制定等。

2.2 IPD NMA的不足 可能需要大量的时间和经费；需要高级的统计学技能；可能无法获得NMA证据体中所有研究的个体参与者数据；提供个体参与者数据的原始研究有可能质量低下等。

3 IPD NMA的实施时机

是否采取IPD NMA，决定于感兴趣的临床问题，以及采用经典的AD NMA能否回答这些问题。以下情况时通常可以考虑进行IPD NMA：①AD NMA因存在不一致性影响干预效应估计，或产生不精确效应量估计时；②原始临床试验统计分析方法不正确，无法进行经典的AD NMA时；③NMA仅含有非随机干预研究，或者同时含有随机和非随机干预研究时；④调查或评估干预效应修饰因素时。虽然IPD NMA在统计学上和临床上都有很大优点，但因其获得数据困难或整理分析数据费时、费钱是面临的重要挑战。

4 IPD NMA的研究过程

目前尚无统一的IPD NMA研究制作指南，但可参照经典的Meta分析[11]、IPD Meta分析[6,7,11-13]、AD NMA等[14]Meta分析的方法和研究过程来制定，如建立核心研究小组，制定研究计划，撰写研究方案等。具体步骤一般可分为：①提出研究问题，明确研究目的；②制定纳入标准和除外标准；③制定检索策略，全面搜索文献；④联系试验研究者，成立研究协作组；⑤从试验研究者处获得个体参与者数据，检查核对并适当保存；⑥建立相应数据库，数据处理和清洗等；⑦数据分析、研究合成；⑧结果解释和报告；⑨研究更新。其中，需要关注的重要步骤有：

4.1 个体参与者数据获得 个体参与者数据获得主要有两种方法[6,7]：①运用系统评价方法，通过检索电子数据库、手工检索、检索试验注册网站等全面的搜索，确定所有相关的已发表或未发表的研究，然后联系研究者，请其提供个体参与者或患者数据，可以按文献[15,16]提供的沟通策略来提高文献作者的应答率及获得IPD的可能性；②与其他研究小组合作，利用共用资源来回答特定的临床问题。无论采取何种方式，最好邀请数据提供者作为IPD NMA共同完成者。

4.2 数据处理 获得电子数据后，需要考虑相关处理策略。例如，应首先确认能够打开和使用；检查原始研究者提供的数据有无错误或缺失，若有问题则需要联系研究者提供更正信息或确认缺失数据；对于需要长期观察获得的测量结果如生存数据，建议检查并获得更新随访数据；若有数据缺失，需要考虑采取相应的处理策略，如末次观察值结转（LOCF）法、马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）法等多重填补策略等。

4.3 数据分析 IPD NMA的数据分析方法主要可分为两步（two stage）法和一步（one stage）法[17]。两步法思路比较简单：首先针对每个研究采用适合的统计方法分析其个体参与者数据，得到每项研究聚合数据，如研究中不同干预措施相对效应量估计值及其标准误；第二步，使用经典的NMA模型和方法[1,18]再对聚合数据进行整合，得到所有不同干预措施的相对效应量及排序等结果。一步法中，选择贝叶斯层次NMA模型、Meta回归模型等合适的模型[18]，将来自所有研究的个体参与者数据同时纳入模型，同时也要考虑到各项研究中内部参与者的聚集性，一步法需要特定的模型，且要仔细区分研究内和研究间的变异性[6,7]。无论是一步法还是两步法，都可以基于贝叶斯或频率学分析框架下完成，都需要评估网络一致性和研究间异质性。

一项关于IPD NMA统计分析方法学质量和报告质量的横断面调查研究发现[4]，在纳入研究的21个IPD NMA中，使用一步法者14个（66.7%）、两步法者7个（33.3%）；基于贝叶斯分析框架者12个（57.1%）、频率学分析框架者9个（42.9%）；使用缺失数据处理策略者5个（23.8%）；评估了异质性和一致性者分别为15个（71.4%）和9个（42.9%）；均未评估可传递性，提示IPD NAM的统计学方法质量和报告质量均需要进一步提高。

5 不同数据类型的IPD NMA模型概要

有研究者认为将IPD应用于NMA中可产生最可靠的证据以用于临床决策，并建立了IPD NMA的统计方法，多为贝叶斯层次IPD NMA模型[17]，如表1所示。本文简要介绍几种仅针对IPD的一步法NMA模型,有兴趣的读者可以进一步阅读相关方法学文献[19-25]。

5.1 二分类数据的IPD NMA模型[19]根据干预措施、协变量交互不同假设可以构建设不同的模型。假设纳入NMA第j（j=1,2,...,J）个研究中第i（i=1,2,...,Nj）个患者接受干预措施k（k=A,B,C,D...）的测量结局为二分类数据yijk（若事件发生令yijk=1、未发生则令yijk=0），事件发生

表1 贝叶斯层次IPD NMA模型

6 统计软件

WinBUGS/OpenBUGS、JAGS、R、SAS、Stata等众多统计软件单个或联合可用于IPD NMA[1,4,14,17]，研究者们可以根据分析目的、数据类型、软件功能和自己对软件的掌握程度等方面来综合考虑选择合适的软件。

7 结语

在大多数情况下，IPD NMA可以降低估计偏倚、提高干预效应及回归系数的效度和精度，在证据整合领域IPD NMA的应用前景将大有可为。但应注意的是，IDP NMA并非是万能药，一项模拟试验表明[26]，当IPD数量比较少而NMA的网络结构比较大、干预措施形成的网络比较稠密时，则有可能不增加NMA的效度和精度。因此，尽可能多渠道的提高NMA证据体中的临床试验IPD数据的获取比例，越来越多的平台和网站面向研究者开放可以公开申请[27]，以提高IPD NMA的制作质量和决策价值。