泼尼松与美洛昔康治疗无痛性亚急性甲状腺炎患者的效果比较

孟凡东，姜道利，沈冯洁，李萌曦，凌宏威

亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis，SAT)在甲状腺异常疾病中约占5%[1]，其主要症状包括高热和甲状腺区域疼痛、压痛，类似普通感冒或上呼吸道感染，典型病理变化是甲状腺组织细胞围绕胶原块形成巨细胞[2]。按照美国甲状腺协会的临床指南要求，医师应根据SAT的症状严重程度选择抗炎药物：NSAIDs和水杨酸盐用于症状较轻患者，糖皮质激素用于症状中至重度患者[3-4]。既往SAT的典型临床特征是颈前疼痛[5]。但是最新的一项研究指出，近年来SAT的临床特点一直在变化，表现为越来越多的SAT患者无明显颈部疼痛[6]，针对这部分无痛性SAT患者，无论国内或者国外，目前临床上缺乏各类抗炎药物疗效对比的资料，本文比较糖皮质激素(泼尼松)和非甾体抗炎药(NSAIDs，美洛昔康)治疗SAT患者的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年1月-2020年3月徐州医科大学附属医院内分泌科就诊的无痛性SAT患者120例(入选患者有详细的就诊记录，服药规律，严格按照医师的遗嘱执行治疗方案；排除院外已经接受抗炎治疗患者)，男42例，女78例，年龄26～66岁，中位年龄41.5岁，首次就诊者占45%。就诊原因：心悸、多汗、乏力82例，发热(体温37.2～38.8 ℃)113例，颈部肿块78例。甲状腺肿大程度：Ⅰ度50例、Ⅱ度28例。SAT需与恶性甲状腺结节、无痛性甲状腺炎及急性化脓性甲状腺炎相鉴别[7]。有研究报道了2例初始表现为疑似恶性肿瘤的痛性甲状腺结节患者，选择手术治疗，最终确诊为SAT，给患者造成了很大伤害[8]。另最近有研究发现，超声弹性成像及高频超声对甲状腺良恶性结节的诊断具有重要价值[9-10]。故为了避免误诊，本次入选的120例患者均进行了甲状腺彩超、甲状腺功能、甲状腺抗体、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、甲状腺摄碘率及甲状腺穿刺细胞学检查，SAT诊断明确。按照随机数字表法分为泼尼松组(n=60)和美洛昔康组(n=60)。2组患者性别、年龄、病程、发病至就诊时间、症状特点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者临床资料比较

1.2 诊断、纳入及及排除标准

1.2.1 诊断标准：根据《2008版中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺炎》的要求，标准如下：(1)甲状腺肿大、疼痛、质硬，发热，多有近期上呼吸道感染病史；(2)红细胞沉降率加快或者CRP升高；(3)甲状腺摄碘率降低；(4)一过性甲状腺功能亢进症；(5)血甲状腺球蛋白抗体或甲状腺微粒抗体阴性或低滴度；(6)甲状腺细针穿刺活检多核巨细胞或肉芽肿改变。符合其中4条即可确诊。

1.2.2 纳入标准：(1)根据以上标准，诊断明确的亚急性甲状腺炎患者；(2)甲状腺无疼痛亦无触痛。

1.2.3 排除标准：(1)颈部疼痛的SAT患者；(2)桥本甲状腺炎患者；(3)甲状腺功能亢进患者；(4)有严重心肝肾疾病者；(5)化脓性甲状腺炎患者；(6)妊娠或者哺乳期患者。

1.3 治疗方法 泼尼松组给予醋酸泼尼松片(上海信谊药厂有限公司生产，规格：5 mg/片)剂量为15.0 mg/d至症状(发热、乏力、心悸、多汗等)消失，炎性指标恢复或接近(CRP≤5 mg/L，ESR≤20 mm/h)正常，每周减1片，总疗程视患者具体情况而定。美洛昔康组给予美洛昔康(扬子江药业集团有限公司生产，规格：7.5 mg/片)剂量为15.0 mg/d至症状(发热、乏力、心悸、多汗等)消失，炎性指标恢复或接近正常(CRP≤5 mg/L，ESR≤20 mm/h)，减量至7.5 mg/d，总疗程视情况而定。

1.4 观察指标 临床观察指标包括甲状腺功能、ESR、CRP等，统计2组患者治疗后症状完全消失所需时间，炎性指标完全恢复所需时间，甲状腺功能完全恢复所需时间。

2 结 果

2.1 临床症状完全消失所需时间比较 泼尼松组初始症状(发热、乏力、心悸、多汗等不适)完全消失时间为(3.22±1.64)d，明显短于美洛昔康组的(16.45±4.24)d，差异有统计学意义(t=22.542，P=0.000)。

2.2 CRP、ESR完全恢复所需时间比较 泼尼松组CRP完全恢复(CRP≤5 mg/L)所需时间(7.05±2.14)d，明显短于美洛昔康组的(16.39±4.21)d，差异有统计学意义(t=15.319，P=0.000)；泼尼松组ESR完全恢复(ESR≤20 mm/h)所需时间(7.24±1.74)d，明显短于美洛昔康组的(14.06±2.45)d，差异有统计学意义(t=17.580，P=0.000)。

2.3 甲状腺功能完全恢复所需时间比较 泼尼松组甲状腺功能(2.8 pmol/L

2.4 安全性评价 研究期间，泼尼松组出现首次应用后胃部不适3例、美洛昔康组出现2例，予以质子泵抑制剂处理后症状好转，余患者未见不良反应。治疗前后2组患者电解质、肝功能、肾功能等变化无统计学意义。

3 讨 论

本研究纳入之前由非内分泌专科医师诊治的需要进一步治疗的SAT疑似患者，除了无明显的颈痛外，患者的其余基线临床特征与之前已经发表的研究相似[7-8]，旨在比较泼尼松和美洛昔康的临床疗效。

虽然泼尼松被推荐用于严重的破坏性甲状腺炎患者，而临床判定炎性反应的严重程度似乎基于主观和客观症状。然而，由于泼尼松组和美洛昔康组患者之间的临床特点并无显著差异，因而在治疗方案的选择上不会产生偏倚，具有可比性。值得注意的是，泼尼松的使用缩短了初始症状消失的时间，因此结果证实在症状的改善方面，泼尼松优于美洛昔康。

美国甲状腺协会临床指南推荐泼尼松龙40 mg/d用于治疗SAT，在72 h内可以改善初始症状[1]。而我国内分泌学著作《临床内分泌学》指出，泼尼松20～40 mg/d分次服用，可有效控制症状[9-10]。本研究比较了泼尼松15 mg/d和美洛昔康15 mg/d的治疗效果，结果显示泼尼松在缩短临床症状消失时间及CRP、血沉恢复正常时间方面均优于美洛昔康。表明在治疗SAT相关临床症状方面，15 mg/d的泼尼松效果更优于美洛昔康。从剂量依赖性的不良反应和缓解炎性反应的治疗效果的角度来看，最近的一项研究表明15 mg/d的泼尼松龙可能足以治疗SAT的常见症状，但是有20%SAT患者超过8周炎性反应才能完全恢复[11-12]。泼尼松的使用剂量为15 mg/d，症状完全消失的平均时间为3 d，这与先前使用更高剂量泼尼松的患者症状完全消失的平均时间相近[1]。因此，就症状的消退方面，对于无痛性SAT患者，泼尼松15 mg/d剂量已经足够。

美洛昔康为烯醇酸类NSAIDs，选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)，从而抑制前列腺素的合成，具有较强的消炎、止痛和退热作用。其抗炎镇痛的效果与COX非选择性抑制剂相比，无明显差异。因对COX-1无影响，临床研究表明使用美洛昔康推荐剂量,胃肠道不良反应的发生率要比使用其他的COX非选择性抑制剂标准剂量时低。本研究中美洛昔康治疗组仅2例患者出现了轻度胃部不适，应用质子泵抑制剂后可好转，说明美洛昔康良好的安全性。泼尼松片是临床上常用的糖皮质激素，不良反应较小，口服给药方便，具有强大的抗炎作用，机制如下：(1)可减轻和防止组织对炎性刺激的反应；(2)抑制炎性细胞(巨噬细胞和白细胞)在炎性反应部位的集聚；(3)抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放及炎性化学中介物的合成和释放。其不良反应包括引起糖尿病、消化道溃疡和类库欣综合征，抑制下丘脑—垂体—肾上腺轴，但这些不良反应的发生和长期大量应用激素有关。本研究中短期小量应用泼尼松治疗组仅3例患者出现了轻度胃部不适，应用质子泵抑制剂后可好转，未影响药物的继续使用。由于对化学介质的广泛抑制作用，泼尼松的抗炎作用优于NSAIDs或乙酰水杨酸盐[13-14]。在一项单中心研究中，Benbassat等[3]比较了糖皮质激素和非甾体抗炎药的治疗效果，与非甾体抗炎药相比，糖皮质激素治疗组患者总体疾病持续时间较短，尽管2组患者甲状腺功能恢复正常的时间相似，与本研究结果一致。以上结果可以反映出每种治疗方式对甲状腺炎症治疗效果的差异。一方面，泼尼松治疗组患者症状改善迅速，药物减量快，有利于缩短治疗疗程；另一方面，短期小剂量激素治疗一般不会引起激素的不良反应。因此从疗效及安全性来看，我们建议短期应用小剂量激素治疗无痛性SAT。值得注意的是，泼尼松和其他药物的抗炎作用并未改变甲状腺激素水平。

综上所述，研究证实与美洛昔康相比，使用较小剂量的泼尼松可更加有效缓解无痛性亚急性甲状腺炎患者的症状。但本研究有一定局限性：首先，该研究是小样本、单中心、回顾性研究；其次，患者并未被随机分配到泼尼松组或美洛昔康组。