多潘立酮的新合成工艺研究

王 宁，崔建兰，于思源，钟丛杉，王 晓，龙义强

(1.中北大学 化学工程与技术学院，山西 太原 030051；2.四川五洲华普工程设计有限公司，四川 泸州 646000)

0 引 言

多潘立酮是一种具有抗呕吐作用的多巴胺受体拮抗剂, 可以选择性阻断多巴胺2(DA2)受体，主要作用于周围神经系统.由于DA2受体也是胃肠道的主要受体，因此，DA2受体拮抗剂可减少多巴胺介导的胃平滑肌松弛，增加消化道的动力[1-5].目前已报道的多潘立酮合成工艺主要有两种，一种为杨森公司所报道，以1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮为原料，在4-甲基-2-戊酮中反应24 h，收率为30%；另一种为成都卡迪夫科技有限公司所报道，以1-(3-胺丙基)苯并咪唑-2-酮与5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮为原料，在硝基甲烷中反应32 h，收率为51%，两种工艺制得的多潘立酮都呈类白色，收率、纯度均较低，所含杂质较多，而且存在反应时间较长、后处理繁琐等缺点[6-8].

卡迪夫公司报道的工艺方法，原料易变质，不适合化工生产，因此，在杨森公司基础上以1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮为原料，4-甲基-2-戊酮与二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，体积比为8∶1，合成了多潘立酮，将反应时间从24 h缩短到 10.5 h，提高了收率和纯度，将类白色多潘立酮在DMSO-活性炭体系下进行脱色，得到纯白产品.

1 实验部分

仪器：JHX-5C+显微熔点热分析仪; UV98-1可变波长紫外可见分光检测器；日本岛津傅里叶变换红外光谱仪IRAffinity-1(KBr压片)；安捷伦1290 Infinity II液相色谱仪，N2000色谱工作站.

试剂：1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮：分析纯，岳阳市嘉诚生物科技有限公司；KI，Na2CO3，4-甲基-2-戊酮，DMSO，乙醇：分析纯，天津市致远化学试剂有限公司.

2 实验方法

合成路线如式(1)所示.

(1)

在高压釜中加入10.54 g 1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，0.64 g KI，80 mL 4-甲基-2戊酮，10 mL DMSO, 2.8 g Na2CO3，14 g 5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮, 打开调节阀，交替通入N2，然后用真空泵抽真空，重复置换3次，在100 ℃的氮气氛围下封闭反应10.5 h，之后收集瓶内浑浊液体，抽滤，滤出固体在40 ℃真空干燥箱中干燥，干燥后将得到的粗品多潘立酮先用乙醇洗涤，再用 50 ℃ 热水洗涤，得到较纯净的多潘立酮，然后将多潘立酮加入DMSO和无水乙醇混合溶剂中煮沸溶解，稍冷后加入活性炭粉，煮沸30 min，趁热过滤，冷却后析出白色晶体，用少量乙醇洗净，在40 ℃真空干燥箱中干燥10 h，得多潘立酮白色固体7.18 g，收率为67.2%，纯度为 99.0%，熔点为242.3 ℃～242.7 ℃.红外光谱显示：1 692 cm-1(C=O), 3 130 cm-1(仲胺N-H)，732 cm-1(C-Cl)[9].

3 结果与讨论

3.1 各因素对多潘立酮收率的影响

3.1.1 溶剂对多潘立酮收率的影响

1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的物质的量比为1∶1.1，反应时间为 10.5 h，反应温度为100 ℃，混合溶剂体积比为 8∶1，考察溶剂对多潘立酮收率的影响，结果见表1.

表1 溶剂对收率的影响

根据溶剂极性顺序甲苯<4-甲基-2-戊酮

图1 溶剂化图

3.1.2 溶剂体积比对多潘立酮收率的影响

1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的物质的量比为1∶1.1，反应温度为100 ℃，反应时间为10.5 h，溶剂为4-甲基-2-戊酮与DMSO，考察溶剂体积比(4-甲基-2-戊酮：DMSO)对多潘立酮收率的影响，结果见表2.

表2 溶剂体积比对收率的影响

加入DMSO可以明显提高收率，但DMSO加入的量越多，产物溶解到溶剂里的就越多，由表2 可知，随着DMSO的增加，收率在减少；若DMSO过少，由于极性降低，反应速率也会减缓，导致收率降低.此外，可以在纯DMSO中加入水，采用反溶剂法析出产物，但4-甲基-2-戊酮与DMSO混合溶剂采用此方法会分液，无法析出产物，旋蒸多次除净溶剂后的固体为粘稠状，含有多种杂质，无法分离.采用4-甲基-2-戊酮与DMSO(8∶1)混合溶剂旋蒸残余粘状物最少，所以体积比 8∶1 为佳.

3.1.3 反应温度对多潘立酮收率的影响

1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的物质的量比为1∶1.1，反应时间为 10.5 h，溶剂为4-甲基-2-戊酮与DMSO，体积比为8∶1，考察反应温度对多潘立酮收率的影响，结果见表3.

表3 反应温度对收率的影响

Arrhenius方程式为

lgk=lgA-Ea/2.303RT，

(2)

式中：A为指数前因子；k为反应速率常数；Ea为经验活化能，简称活化能.

由式(2)可知，对同一反应Ea一定时，温度愈高，k值愈大，即反应速率越快.但对于实际反应而言，温度升高，主反应速率加快，副反应速率也同样加快，所以，需要反复实验取得最佳反应温度.由表3可知，随着反应温度的升高，多潘立酮的收率逐渐上升，超过100 ℃后，收率逐渐降低，随着温度继续升高，会增加副反应的发生几率，导致收率降低.而且，在较低温度(50 ℃)下5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮会与1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮生成副产物5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮苯并咪唑取代物，1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮自身也会反应，生成其苯并咪唑取代物，见式(3)，影响产物收率与纯度.所以，加料后应该快速升温至100 ℃，即选择100 ℃为宜[12].

(3)

3.1.4 反应时间对多潘立酮收率的影响

1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的物质的量比为1∶1.1，反应温度为100 ℃，溶剂为4-甲基-2-戊酮与DMSO，体积比为8∶1，考察反应时间对多潘立酮收率的影响，结果见表4.

表4 反应时间对收率的影响

由表4 可知，随着反应时间的延长,多潘立酮的收率逐渐上升，超过10.5 h后，收率逐渐平缓降低，继续反应可能导致副反应的产生，而且在工业生产中会增加耗能，浪费资源，因此，反应时间以10.5 h为宜.

3.1.5 氧气和HCl对多潘立酮收率的影响

由式(4)可知，5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和多潘立酮都容易氧化，所以真空反应和保存极为重要.

(4)

由式(5)可知，因为反应过程中有HCl的生成，虽然有Na2CO3吸收HCl，但仍然有部分未来得及吸收而与原料5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮成盐，成盐后的5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐可以溶于50 ℃热水，通过热水可以除去盐酸盐.

(5)

3.1.6 缚酸剂对多潘立酮收率的影响

1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的物质的量比为1∶1.1, 反应温度为 100 ℃，溶剂为4-甲基-2-戊酮与DMSO，体积比为8∶1，反应时间为10.5 h，考察缚酸剂对多潘立酮收率的影响，结果见表5.

表5 缚酸剂对收率的影响

按照原杨森公司生产工艺，使用Na2CO3为缚酸剂，但传统无机碱不溶于4-甲基-2-戊酮，对HCl的吸收效果很差，会导致盐酸盐的生成，阻止反应进行.随着碱性的增强，反应物逐步开始发生连串反应，溶剂蒸干后发现有大量粘稠物，导致收率降低，改用有机碱三乙胺为缚酸剂，收率也较低，可能是与反应物发生了季铵化反应，产生了更多副反应，因此，在仍选用Na2CO3为缚酸剂的情况下，尽可能增大其溶解度将会提高多潘立酮收率，而混合溶剂的使用则增加了Na2CO3在反应体系中的溶解度，产生的NaCl用水洗即可除去.

3.1.7 反应物物质的量比对多潘立酮收率的影响

以1-(3-氯丙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮与5-氯-1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮为原料，反应温度为100 ℃，溶剂为4-甲基-2-戊酮与DMSO，体积比为8∶1，反应时间为10.5 h，考察反应物物质的量比对多潘立酮收率的影响，结果见表6.

表6 反应物物质的量比对收率的影响

由表6 知，随着反应物物质的量比的变化，多潘立酮的收率也在较大幅度改变，由于1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮会不同程度地进攻多潘立酮环上的N-H键，导致连串反应的发生，如式(6)发生路线A，B的反应，产生副产物多潘立酮苯并咪唑取代物和多潘立酮氯苯并咪唑取代物，导致收率降低，1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮过量越多，收率越低.当反应物物质的量的比为1∶1.1时，收率达到62.7%.同时，为了节约原料，方便后处理，防止1-(3-氯丙基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮过多导致的副反应，以反应物物质的量比为1∶1.1为宜.

(6)

3.2 合成条件优化

采用三因素{反应时间(A)，反应物摩尔比(B)，反应溶剂(C)}三水平进行L9(33)正交实验，考察各因素对反应的影响[13-16]，结果见表7 和表8，表8 中K1,K2和K3为因素1，2，3水平下的收率均值；R为各因素收率极差.

表7 因素水平表

表8 正交实验设计与结果

由表8 可知，各因素对多潘立酮收率影响C>B>A，最佳反应条件为A2B3C1，即反应摩尔比为1∶1.1，反应时间为10.5 h，反应溶剂为4-甲基-2-戊酮与DMSO混合溶剂，体积比为8∶1.

4 结 论

在合成目标化合物时，氧气会氧化一部分产物，导致产物收率、纯度降低，利用高压釜作为反应容器，可以在氮气氛围下进行长时间保护反应，极大提高了产物的质量，而且通过对合成工艺各因素的改善，采用混合溶剂法将多潘立酮收率从文献方法的30%提高到67.2%，反应时间从24 h缩短为10.5 h，此外对后处理工艺也进行了改善，在DMSO中加入活性炭脱色后可观察到明显的脱色效果，纯度提高，色度由类白色变为纯白，简化了后处理工艺，具有良好的工业前景.