二甲双胍对老年非糖尿病心血管高风险患者心血管事件及血清相关指标的影响

梁晓 肖丽红 熊小奇

(1柳州市柳铁中心医院全科医学科，广西 柳州 545007；2柳州市人民医院全科医学科；3柳州市柳铁中心医院心血管内科)

冠心病是世界范围内发病率和死亡率最高的老年性疾病之一，严重威胁老年人群的生命及生存质量〔1〕。包括糖尿病在内，吸烟、肥胖、高血压和高脂血症是冠心病的重要危险因素〔2〕。二甲双胍是目前国内外糖尿病治疗指南推荐的一线降糖药物，同时具有心血管保护作用，在具有上述心血管高危因素的糖尿病患者中，应用二甲双胍可达到类似他汀类药物的疗效，或联合他汀类药物以获得更好的疗效〔3〕。但二甲双胍在非糖尿病患者中的作用仍不明确。大量临床数据显示二甲双胍的心脏保护作用机制值得进一步研究，其可能涉及对血管内皮细胞、平滑肌细胞、血脂和全身慢性炎症的多重作用〔4～6〕。本研究拟分析二甲双胍对老年非糖尿病心血管高风险患者心血管事件及血清相关指标的影响。

1 对象及方法

1.1对象 选取2019年5月至2020年5月柳州市柳铁中心医院住院或门诊的60岁以上患者200例。纳入标准：①腹型肥胖(腰/臀比男性>0.90，女性>0.85)或肥胖〔体重指数(BMI)≥28 kg/m2〕；②胰岛素抵抗：非糖尿病人群空腹静脉血胰岛素上四分位数定义为有胰岛素抵抗，本研究根据预实验结果定为>20 mU/L。所有入选对象至少含上述两个条件之一同时具备下述心血管危险因素一个以上：③每天吸烟一支以上或持续或累计1年以上每周吸烟一支以上，包括目前吸烟(近1个月内仍在吸烟)和过去吸烟 (戒烟时间大于1个月)；④血脂异常：总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L；⑤高同型半胱氨酸血症：空腹血浆同型半胱氨酸≥10 μmol/L；⑥高血压：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；⑦早发冠心病家族史：包括任何直系亲属(父母、兄弟姐妹、子女)中年龄<55岁的男性亲属或<65岁的女性亲属有心绞痛、心肌梗死、无明显原因的心源性猝死、曾接受冠状动脉旁路移植手术或经皮冠状动脉介入术。排除具有下述任何一项者：①糖尿病患者：按2017年中国2型糖尿病防治指南糖尿病诊断标准至少两次不同时间空腹血浆葡萄糖≥7.0 mmol/L，或口服75 g葡萄糖2 h或随机血糖≥11.1 mmol/L〔7〕；②已临床确诊心绞痛或心肌梗死的冠心病患者；③有严重肝肾功能损害或肿瘤等疾病；④服用二甲双胍后出现肝功能明显损害或不能耐受腹泻、恶心等药物副反应；⑤临床资料不完全而无法统计者。本研究经医院伦理委员会的批准且所有参与者签署书面知情同意。

1.2干预方法 将纳入对象按照简单随机抽样法分为试验组100例和对照组100例，根据颈动脉超声检查结果将两组分别分为有大血管病变〔颈动脉内膜中层厚度(cIMT)≥1.0〕和无大血管病变(cIMT<1.0)两个亚组，所有患者根据不同危险因素予相应戒烟、适当运动、降血脂等基础治疗，试验组在此基础上加用盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)随餐口服，每次500 mg，每日2次。对照组口服安慰剂，其外形、气味、颜色、用法均与二甲双胍片一致，疗程12个月。

1.3评价方法 收集患者临床资料包括年龄、性别、吸烟史、高血压史、冠心病家族史及用药史。空腹状态下测量身高、体重、腰围、臀围、血压，并计算BMI和腰臀比，采用全自动生化分析仪测定血糖、血浆胰岛素、TC、HDL-C、LDL-C、血浆同型半胱氨酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶。治疗前，治疗后1、3、6、12个月所有患者禁食一晚，次日清晨采取静脉血10 ml待用，对患者胰岛素抵抗情况、血脂、血清炎症因子、血管内皮细胞功能进行评价，治疗后12个月对患者心血管事件进行评估。胰岛素抵抗相关指标：糖化血红蛋白(HbA1c)采用高效液相法，餐后2 h血糖(2 h PG)采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素抵抗指数采用稳态模型(HOMA-IR)公式，HOMA-IR=空腹血糖×血胰岛素/22.5。血管内皮舒张功能：一氧化氮(NO)采用硝酸还原酶法，内皮素(ET)-1采用放射性免疫法，血管扩张率(FMD) 采用美国 GE 公司生产的 LOGIQ F8 彩色多普勒超声诊断仪分别测量安静状态下舒张末期(N1)、反应性充血试验(血压计袖带加压至300 mmHg后驱血4 min，放气1 min测量，N2)，FMD=(N2-N1)/ N1×100%，取同一部位3次测量的平均值。炎症因子：采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子(TNF)-α，白细胞介素(IL)-6，超敏C反应蛋白(hs-CRP)。治疗前，治疗后1、3、6、12个月通过颈动脉超声测定cIMT，治疗后12个月时统计心血管事件发生情况，包括心源性死亡、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭。

1.4统计学方法 使用SPSS19.0 软件进行χ2检验、t检验、重复测量方差分析，使用组内方差分析比较时间主效应及时间和分组的交互作用，当不符合球形假设时使用校正检验，校正系数<0.7时使用格林豪斯-盖斯勒法校正，校正系数≥0.7时使用辛-费德特法校正，使用组间方差分析比较不同分组的主效应，当时间与分组之间有显著交互作用时，直接在各时间点比较分组因素独立效应并进行两两比较；当时间与分组之间无交互作用时，直接进行各分组及时间点的主效应两两比较。

2 结 果

2.1基线资料比较 试验组及对照组年龄、性别比例、BMI、高血压、吸烟史及用药史差异无统计学意义(P>0.05)，随访期间试验组及对照组分别有6例及9例失访，治疗期间无患者出现不能耐受或肝功能严重异常以致终止试验的情况，因此对185例完成随访的患者进行后续分析。见表1。

2.2各组治疗前后胰岛素抵抗、血脂情况比较 随治疗时间延长，两组HbA1c、2 h PG及HOMA-IR水平显著下降，且无大血管病变患者治疗后6、12个月试验组均显著低于对照组(均P<0.05)，有大血管病变患者治疗后3、6、12个月试验组均显著低于对照组(均P<0.05)。随治疗时间延长，两组TC及LDL-C水平显著下降，HDL-C水平显著上升，治疗后3、6、12个月试验组TC及LDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)；有大血管病变患者治疗后6、12个月试验组HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 基线资料比较〔n(%)〕

表2 各组治疗前后胰岛素抵抗、血脂情况比较

2.3各组治疗前后血管内皮功能及炎症因子比较 随治疗时间延长，两组NO及FMD水平显著上升，ET-1水平显著下降，治疗后试验组NO及FMD均显著高于对照组，ET-1水平显著低于对照组(P<0.05)。随治疗时间延长，两组TNF-α、IL-6及hs-CRP水平显著下降，无大血管病变患者治疗后6、12个月试验组IL-6及hs-CRP水平显著低于对照组，治疗后1、3、6、12个月试验组TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)；有大血管病变患者治疗后1、3、6、12个月试验组TNF-α及IL-6水平显著低于对照组(P<0.05)，治疗后6、12个月试验组hs-CRP水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 各组患者治疗前后血管内皮功能及炎症因子比较

2.4各组心血管事件比较 观察期间无受试对象发生心源性死亡，无大血管病变患者中试验组及对照组分别有1例(2.3%)及2例(5.6%)发生心绞痛，两组心血管事件发生率差异无统计学意义(P=0.589)；有大血管病变患者中试验组有2例(3.9%)发生心绞痛，对照组发生心绞痛、心肌梗死及心力衰竭分别为2例(3.6%)、2例(3.6%)及1例(1.8%)，两组心血管事件发生率差异无统计学意义(P=0.440)，随治疗时间延长(治疗前，治疗后1、3、6、12个月)，有大血管病变患者试验组〔(1.5±0.2)、(1.5±0.1)、(1.3±0.3)、(1.2±0.2)、(1.1±0.2)mm〕及对照组〔(1.5±0.2)、(1.5±0.2)、(1.4±0.3)、(1.3±0.3)、(1.2±0.2)mm〕cIMT均下降(F时间=4.335，P=0.021；F组间=3.996，P=0.032；F交互=0.567，P=0.488)；治疗后6、12个月试验组cIMT显著低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

二甲双胍对糖尿病患者胰岛素抵抗的改善作用已成为共识，近年来，美国一项研究显示其也可改善非糖尿病患者的胰岛素抵抗〔8〕，本研究结果与之相符，且有大血管病变患者在治疗3个月时即显示出优于对照组的疗效，与无大血管病变组的6个月显效时间相比获益更早，这可能在于有大血管病变的患者对于二甲双胍介导的内源性葡萄糖生成更为敏感所致〔9〕。Eppinga等〔10〕报道显示，非糖尿病心肌梗死患者使用二甲双胍4个月后可降低血清LDL水平，本研究进一步发现其可降低非糖尿病心血管高风险患者的血脂水平，这有助于提高冠心病的一级预防水平。 二甲双胍可通过血管内皮生长因子及其受体来抑制高糖诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡〔11〕，本研究直接在整体水平探讨了其对老年患者血管内皮功能的作用，从结果看，二甲双胍能升高患者NO及FMD水平，降低其ET-1水平，降低血管紧张性，改善血管功能。最近的一项动物实验指出二甲双胍可降低高血压大鼠血浆TNF-α水平，且与血糖的改变无关，从而改善了高血压中受损的心脏自主神经参数，且产生抗炎和抗氧化作用，提示其在心血管疾病中的潜在价值〔12〕，本研究证实了二甲双胍在非糖尿病心血管高风险患者中的抗炎效应。

尽管无论有无大血管病变使用二甲双胍的患者心血管事件发生率均略低于对照组，但试验组及对照组心血管事件发生率未见统计学差异，这可能在于本研究纳入对象均为具有高危因素的临床前期患者，扩大样本量并延长随访时间可能有助于发现二甲双胍对此类高危患者的保护作用，结合血清指标结果及既往文献，二甲双胍对患者心血管事件的预防作用可能在于：①通过改善胰岛素抵抗调节心肌能量代谢〔13〕；②促进血脂代谢防止脂质沉积，防止大血管病变；③改善血管内皮功能，抑制心肌细胞凋亡及心脏纤维化；④同时对心血管炎症反应也具有抑制效应，延缓心血管事件的发展〔14〕。本研究尚存在几处不足：①本研究采用cIMT作为患者大血管病变分组标准，后续研究可采用腹主动脉或冠脉内膜厚度等其他大血管影像学指标提高结果的稳定性；②由于本院所纳入样本量有限，后续研究需计算样本量并扩大研究对象数量，有条件时可实施多中心研究；③本研究仅设立了安慰剂对照，如有条件后期将设立接受其他降糖药治疗的患者作为同期对照。

综上，鉴于二甲双胍表现出的多方面非血糖依赖性药理学效应，探讨其对非糖尿病心血管高风险患者的益处有助于挖掘其新潜在疗效，提高该类患者的早期预防效果〔15〕，本研究报道了二甲双胍对老年非糖尿病心血管高风险患者胰岛素抵抗、血脂、血管内皮功能及血清炎症因子的改善作用，对患者心血管事件的预防作用，给后续二甲双胍的药理机制研究及其临床应用提供了参考。