糖尿病与糖尿病前期人群胱抑素C与心血管疾病早期病变的相关性

黄小琳 高沛 王龙 吴阳 周佳雁 蒋晓红 华飞

(常州市第一人民医院内分泌代谢科，江苏 常州 213000)

胱抑素C表达于所有真核细胞中，不受年龄、性别、种族、肌肉含量及用药情况的影响，体循环中仅经过肾小球滤过而被清除，是早期评估肾功能的准确指标〔1，2〕。目前有研究表明，胱抑素C是心血管疾病的早期预测指标。高水平胱抑素C能够显著增加肾功能正常人群5年心血管疾病死亡风险及全因死亡风险〔3〕，且增加非致死性及致死性心肌梗死、脑卒中、心力衰竭的发病风险〔4，5〕。然而，目前关于胱抑素C对于心血管疾病早期病变的影响，尤其在心血管疾病高发人群—糖尿病及糖尿病前期人群中的研究仍然很少。本研究在较大样本的中国中老年糖尿病及糖尿病前期人群中探索胱抑素C对于心血管疾病早期病变相关危险因素的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 2016年12月至2017年12月，本研究采取整群抽样的方法随机选取常州市永红街道的常住居民作为研究对象。然后随机选取永红街道12个社区，采用分层抽样的方法，随机选取1 328名40岁以上的常住居民作为研究对象。按照以下标准排除：①胱抑素C信息缺失；②无法计算Framingham危险分数 (FRS);③肾功能异常〔肾小球滤过率(eGFR) <30 ml/(min·1.73 m2)〕；④空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L。最后共有1 083名研究对象纳入本研究。本研究经苏州大学附属第三人民医院伦理委员会批准，所有调查对象签署书面知情同意书。平均年龄(67.7±8.7)岁，男性377例(34.8%)。男性胱抑素C的平均水平〔(0.93±0.48)mg/L〕显著大于女性〔(0.83±0.20)mg/L,P<0.05〕。根据胱抑素C三分位水平，将总人群分为第一、二、三分位组，胱抑素C水平越高，年龄越大、男性越多、目前吸烟与饮酒比例越高，腰围、三酰甘油(TG)越高，但FPG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、eGFR越低(趋势P值均<0.05)。胱抑素C水平越高，同型半胱氨酸水平越高，FRS越高 (趋势P值均<0.05)。见表1。

表1 不同三分位数胱抑素C组研究对象基本临床资料比较

1.2研究方法

1.2.1问卷调查 本研究使用标准化问卷，统一培训调查员采取面对面调查方法收集研究对象人口学资料、既往病史、用药史、生活方式等信息。

1.2.2体格检查 统一培训调查员，对所有研究对象进行常规体格检查，收集身高、体重、血压、腰围、臀围等信息。测量身高、体重时受试者脱去鞋，穿单薄衣物，分别精确到0.1 cm、0.1 kg；测量腰围时以脐水平为测量部位，测量臀围时取臀部最大周长，精确到0.1 cm。受试者休息5 min后使用欧姆龙电子血压计(OMRON Model HEM-752 FUZZY，Omron，大连，中国)，测量3次血压，每次间隔1 min。收缩压、舒张压为3次血压测量值的平均值。

1.2.3生化检测 空腹至少10 h以上，抽取血液标本。使用贝克曼自动生化仪(AU-5800 Chemistry System，Beckman，USA)检测肝肾功能、同型半胱氨酸、FPG、血脂：TG、TC、HDL-C、LDL-C。FPG采用葡萄糖激酶检测方法。

1.2.4定义 (1)血脂异常：根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次报告(NCEP-ATP Ⅲ)的诊断标准，血脂异常定义为：TC ≥6.22 mmol/L或TG ≥2.26 mmol/L或LDL-C≥4.14 mmol/L或HDL-C<1.04 mmol/L。(2)高同型半胱氨酸血症：将同型半胱氨酸≥15 μmol/L定义为高同型半胱氨酸血症。(3)FRS评分：参照NCEP-ATPⅢ指南，根据冠心病危险因素年龄、性别、TC、HDL-C、收缩压和吸烟，计算个体未来10年心血管疾病的发病率。将Framingham危险评分>20%定义为10年心血管疾病高危风险，10%～20%为中危，<10%为低危〔6〕。

1.3统计学方法 采用SAS9.4软件进行χ2检验、线性回归分析、非参数检验CMH法、Pearson相关分析、多元Logistic回归分析。

2 结 果

2.1胱抑素C与心血管疾病早期病变的相关性 单因素线性回归结果显示，胱抑素C水平与TG、同型半胱氨酸、FRS呈现显著正相关(P<0.05)，与HDL-C、LDL-C呈显著负相关。校正年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒状态、FPG、收缩压、是否服用降压药后，结果显示，随着胱抑素C水平的增加，TG水平逐渐增加，HDL-C水平逐渐降低(P<0.05)，而TC、LDL-C与胱抑素C水平之前未发现显著相关性。进一步校正TG、TC、HDL-C、LDL-C，发现同型半胱氨酸、FRS与胱抑素C之间的正相关仍存在，胱抑素C每升高1个单位，同型半胱氨酸升高(4.51±0.41)μmol/L，FRS升高(1.57±0.36)分(P<0.05)。见表2。

表2 胱抑素C与心血管疾病相关危险因素的相关性

胱抑素C第一分位至第三分位，血脂异常的比例分别为32.9%、43.2%、44%，高同型半胱氨酸血症的比例分别为8.1%、15.0%、29.9%，随着胱抑素C水平的增加，血脂异常、高同型半胱氨酸血症的比例越高(趋势P值=0.003，<0.000 1)。胱抑素C水平从第一分位至第三分位，10年心血管疾病低危风险比例越低，分别为70.6%、62.1%、54.4%；而10年心血管疾病高危风险比例越高，分别为2.6%、4.9%、7.7%(趋势P值<0.05)。

2.2胱抑素C与心血管疾病早期病变的患病风险 Logistic回归显示了胱抑素C与血脂异常、高同型半胱氨酸血症、10年心血管疾病高危风险患病风险之间的相关性。校正年龄、性别，以第一分位胱抑素C作为参照，第二分位、第三分位胱抑素C的人群血脂异常患病风险增加了58%(OR：1.58，95%CI：1.16～2.15)、68%(OR：1.68，95%CI：1.23～2.29)，高同型半胱氨酸血症患病风险增加了78%(OR：1.78，95%CI：1.05～2.94)、3.17倍(OR：4.17，95%CI：2.59～6.71)。进一步校正代谢相关多个混杂因素后，第二分位胱抑素C人群未见血脂异常患病风险增加(OR：1.54，95%CI：0.98～2.44)，而高同型半胱氨酸患病相对危险度为1.88(1.11～3.19)；第三分位胱抑素C人群的血脂异常、高同型半胱氨酸患病风险分别为1.69(1.05～2.72)、4.53(2.73～7.54)。在40～79岁的研究对象中，仅校正年龄、性别时，与第一分位胱抑素C比较，第二分位、第三分位胱抑素C未发现10年心血管疾病高风险的相对危险度增加；进一步校正BMI、吸烟饮酒状态、FPG、TG、LDL-c，结果显示第三分位胱抑素C的10年心血管疾病高风险的患病风险增加1.41倍(OR:2.41, 95%CI: 1.02～5.71)。

将胱抑素C作为连续型变量时，校正代谢相关混杂因素后，胱抑素C每升高1个SD，血脂异常、高同型半胱氨酸血症患病风险增加60%(OR：1.60，95%CI：1.15～2.22)、2.16倍(OR：3.16，95%CI：2.30～4.39)，10年心血管疾病高风险的患病风险增加47%(OR：1.47，95%CI：1.03～2.28)。

3 讨 论

本研究发现在中国中老年糖尿病及糖尿病前期人群中胱抑素C显著增加心血管疾病早期病变的患病风险，随着胱抑素C水平的升高，高脂血症、高同型半胱氨酸血症、10年心血管疾病高危风险的患病风险显著增加。本研究结果提示，在中国糖尿病及糖尿病前期人群中，胱抑素C水平可以作为心血管疾病更为早期的预测指标。

本研究将高脂血症、高同型半胱氨酸血症、FRS作为心血管疾病早期病变的指标。FRS是由美国Framingham心脏研究中心建立心血管疾病风险评估模型，根据胆固醇水平和非胆固醇因素计算个体在未来10年内心血管疾病的发生率〔7〕。该模型在临床已经得到广泛应用，并被证实与实际观察值接近，对远期心血管疾病具有良好的预测价值〔8〕。高同型半胱氨酸血症、高脂血症同样也被证实是预测心血管疾病的亚临床指标。高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因素，同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，心血管疾病风险增加32%〔9〕。冠心病患者同型半胱氨酸水平越高，冠脉病变支数越多，且其心力衰竭、猝死的风险明显增加〔10〕。高脂血症是动脉粥样硬化及冠心病等心血管疾病的独立危险因素，尤其在糖尿病人群中，低水平HDL-C与高水平LDL-C显著增加心血管疾病发病风险。Howard等〔11〕发现糖尿病人群LDL-C每升高10 mg/dl，心血管疾病发病风险增加12%。因此，本研究将高脂血症、高同型半胱氨酸血症、FRS的10年心血管疾病高危风险定义为心血管疾病的早期病变。

糖尿病状态显著增加心血管疾病的患病率和病死率，糖尿病患者的心血管疾病、早期心血管疾病的发病风险明显增加。目前，在糖尿病人群中，已有研究表明胱抑素C是心血管疾病的早期预测指标。Chung等〔12〕将肱踝脉搏波传导速度≥1 700 cm/s定义为亚临床动脉粥样硬化，在韩国523例2型糖尿病患者研究发现，胱抑素C每升高1个单位，亚临床动脉粥样硬化患病风险增加20%。一项在日本180名2型糖尿病患者的横断面研究发现，胱抑素C是早期动脉粥样硬化的预测指标，与动脉壁弹性呈现显著正相关〔13〕。在11 402名瑞典双胞胎人群中的研究进一步表明胱抑素C能够预测冠心病的发生且独立于遗传因素，相较于同卵双胎中健康者，同卵双胎中发生冠心病者胱抑素C水平明显升高〔14〕。然而在糖尿病前期人群中，胱抑素C与心血管疾病早期病变之间的相关性仍不明确。本研究在较大样本中国中老年人群中，不仅将糖尿病人群纳入研究，同时将糖尿病前期人群作为研究对象；将高脂血症、高同型半胱氨酸血症等代谢相关危险因素作为心血管疾病的亚临床指标，使用FRS的10年心血管疾病高危风险预测远期心血管疾病发病风险，得到了与前期研究类似的研究结果：胱抑素C是中国中老年糖尿病及糖尿病前期人群早期心血管疾病的独立危险因素。本研究进一步证实了在糖代谢调节异常人群中胱抑素C是心血管疾病早期病变的预测指标，且独立于种族、遗传、生活方式等因素。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是横断面研究，无法阐明胱抑素C与心血管疾病早期病变之间的因果关系，需要前瞻性研究进一步明确。其次，研究对象是常州市钟楼区中老年人群，需要进一步纳入较年轻人群来证实研究结果在整体人群中的可靠性。