自噬在神经血管单元中作用的研究进展*

张昕洋， 陈志刚， 吴艺帆， 刘雪梅△

（1北京中医药大学，北京 100029；2北京中医药大学东方医院，北京 100078）

神经血管单元（neurovasuclar unit，NVU），是包括神经元、胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞及少突胶质细胞）、血管细胞（血管内皮细胞、周细胞及平滑肌细胞）和细胞外基质的统称概念。为提高各类神经系统疾病的研究水平和疗效，这一概念被日益重视［1］。

自噬（autophagy）是一个真核细胞中的自我降解系统。对于哺乳动物而言，这是细胞将包括细胞器、长寿命蛋白等多种细胞内物质呈递至溶酶体，利用溶酶体内各种水解酶（例如蛋白酶、核酸酶、脂肪酶等）将其降解的过程，具有高度保守性和规律性［2］。在生理状态下，自噬一方面可以清除受损的细胞器和长寿命蛋白，是维持细胞稳态的一个基本过程，另一方面又可以诱导细胞程序性死亡——自噬性细胞死亡，通过部分细胞死亡实现自我保护［3］。目前研究表明，自噬在NVU 的各个成分中发挥着保护和损伤的双重作用，影响神经系统的生理状态和病理改变。本文就这些方面的研究现状进行综述。

1 NVU的成分和作用

长期以来对于脑部生理病理的研究都着重于研究神经元，神经元的损伤被认为是各类神经疾病的基础，神经保护药物的研发也都是着重保护神经元。但近年来学者们认为脑的正常运行不仅依赖于神经元，还需要NVU 中各成分的功能交互；强调神经元通过与脑血管系统各成分之间独特的交互作用机制而发挥关键作用［1］。（1）血脑屏障是高度分化的脑内皮结构，其生理特性为血管内皮细胞通过紧密连接蛋白黏附并与不同神经、免疫细胞（周细胞、基底膜、星型胶质细胞足突）交互作用，限制脑血管通透性［4］。血脑屏障精密调控血液与脑实质神经元间的离子、分子和细胞运动，并从脑实质向外周循环清除有害蛋白质，因此对神经元发挥关键的支持和保护作用［5-6］。（2）星形胶质细胞作为神经系统的特殊胶质细胞，对神经元提供营养、代谢和结构支持，具有神经保护、血管新生、免疫调节、抗氧化、调节突触功能等特性［7］；它将足突伸向周细胞和平滑肌细胞，以调节血管收缩或松弛，从而控制脑血流量［1，8］。（3）小胶质细胞是免疫细胞，是中枢神经系统中的巨噬细胞，可通过吞噬作用，清除包括神经元在内的死亡脑组织细胞，并调控神经炎症［9］。（4）少突胶质细胞产生髓磷脂，形成绝缘的髓鞘结构包绕轴突，进而使电脉冲沿轴突跳跃传导，维持神经元正常功能［10］，还能释放神经营养因子和生长因子，促进神经元存活和轴突生长［11］。

基于这些成分的作用和交互机制，NVU 在脑梗死病理过程中发挥重要作用，体现在对血脑屏障的调控、细胞保护、对炎症的调控、发病期间和之后的修复等［1］。此外，因NVU 形成并调控血脑屏障，还通过神经血管的耦合而调节脑血流对神经元活动的反应，进而确保足够的氧气和营养输送到需要的脑组织，这一结构也深刻影响着神经退行性变及衰老相关疾病的进展［6，12］。

2 自噬的概况

根据呈递的方式不同，自噬可分为3 种类型［13-15］：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy），其中以巨自噬最为常见，研究也较为透彻，本文所综述的自噬为巨自噬。此外，几种靶向自噬也已经被报道，其中线粒体自噬（mitophagy）是一种选择性的巨自噬，专门针对并降解受损的线粒体［16］。自噬的发生过程可分为4 个阶段：（1）接受自噬诱导物刺激，形成吞噬泡（phagophore）；（2）吞噬泡延伸，并吞没降解目标，形成双膜囊泡即自噬体（autophagosome）；（3）与溶酶体融合，形成自噬溶酶体（autolysosome）；（4）在溶酶体水解酶的作用下自噬体降解［17-18］。2003 年自噬相关的基因和蛋白质被分别统 一 命 名 为ATG和Atg（autophagy-related）［19］。至今，基于自噬在维持细胞内稳态中的关键作用，它对神经退行性变、脑血管病、癌症、心力衰竭、代谢综合征等诸多疾病病理生理变化的影响已被陆续报道；相应地，靶向自噬的治疗药物及疗效机制也在被持续探索中。

3 自噬的分子调控机制和靶向治疗现状

ULK1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1）复合物（包含Atg13、Atg17、FIP200 等）在细胞营养充足时，与对抑制自噬非常重要的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）结合，从而抑制自噬发生。机体在营养缺乏、饥饿等压力条件下，mTORC1 从ULK1 复合物上解离，诱导自噬信号生成，标志着自噬的开始［20］。在此过程中，若AMP/ATP 比值降低，则AMPK通路被激活，介导TSC2（tuberous sclerosis complex 2）磷酸化，从而抑制Ras 家族成员Rheb，最终负调控mTORC1 活动、增强自噬［21］。加巴喷丁是临床上常用的镇痛药、辅助抗癫痫药和偏头痛预防药，也有研究表明它可减轻脑缺血再灌注损伤，即激活Akt/mTOR 途径，减弱脑缺血再灌注激活的神经元自噬，进而减少神经元死亡，达到保护作用［22］。

在吞噬泡延伸的过程中，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）复合体被募集，它 由beclin-1、Atg14L、Vps15、PI3KC3 等 构 成［23-24］。beclin-1 与Atg14L、Ambra1（activating molecule in beclin-1-regulated autophagy）、VMP1（vacuole membrane protein 1）和UVRAG（ultraviolet radiation resistanceassociated gene）相互作用，调控双层膜的延伸［25-26］。泛素样蛋白系统作为一种在翻译后水平上修饰蛋白质的方式，调控自噬体的加工和成熟，其过程由泛素激活酶（ubiquitin-activating enzyme，E1）、泛素接合酶（ubiquitin-conjugating enzyme，E2）及泛素蛋白连接酶（ubiquitin-protein ligase，E3）调控。在E1 样酶Atg7和E2样酶Atg10的反应作用下，Atg12与Atg5结合，并继而与Atg16L1 形成具有类E3 酶活性的复合体，定位于前自噬体结构（pre-autophagosomal structures，PAS）［27］。此外，微管相关蛋白1 轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）被Atg4剪切，之后在E1 样酶Atg7 和E2 样酶Atg3 的共同作用下与磷脂酰乙醇胺连接，由胞浆可溶形式（LC3-I）转变为自噬体膜结合形式（LC3-II），并定位于PAS，使得吞噬泡被加工为成熟的自噬体［28］。近年来，银杏叶提取物银杏内酯K 因其对脑梗死的神经保护作用而备受关注，有研究表明，以其体外预处理氧糖剥夺下的大鼠皮层星型胶质细胞可提升星型胶质细胞活力、促进其迁移［29］，上调Atg7 和beclin-1 蛋白表达水平，提高LC3-II/LC3-I，激活AMPK/mTOR/ULK1 信号通路，这说明银杏内酯对脑缺血再灌注的疗效机制，可能是通过AMPK/mTOR/ULK1 信号激活保护性自噬。抑郁症和代谢综合征间的关系越发引起重视。在Zhao 等［30］的研究中，采用临床治疗2 型糖尿病的药物罗格列酮进行体内（不可预测慢性轻度应激诱导的抑郁小鼠模型）、体外（皮质酮诱导的神经元模型）干预，观察到了抑郁症模型的神经元自噬活动被抑制，而罗格列酮可通过增加自噬体数量，上调LC3-II/LC3-I、p-AMPK/AMPK 和LKB1（liver kinase B1）蛋白水平，激活自噬，进而减少神经元凋亡标志物乳酸脱氢酶的释放量，发挥抗抑郁及神经保护作用。

最后，在溶酶体相关膜蛋白（lysosome-associated membrane protein，LAMP）、UVRAG、beclin-1 和PI3KC3 的调控下，自噬体与溶酶体结合，形成自噬溶酶体。其内容物在溶酶体内酸性水解酶的作用下被降解［31-32］，包括氨基酸、脂类和碳水化合物在内的降解产物，被重新释放到细胞质中，供给物质和能量的合成代谢。

除了上述分子机制，非编码RNA 也从多靶点对NVU 组分的自噬活动发挥重要的调控作用。长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）中，转移相关的肺腺癌转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）可在氧糖剥夺条件下［33］，通过Malat1/miR-26b/ULK2 轴促进小鼠脑微血管内皮细胞的保护性自噬，进而增强细胞活力。在 体 外 培 养 的SH-SY5Y 神 经 元 中［34］，过 表 达lncRNA-17A 可促进自噬、抑制GABAB 信号，最终加剧由Aβ1-42介导的神经退行性变、细胞损伤。短链非编码RNA 中，微小RNA-30d（microRNA-30d，miR-30d）可在氧糖剥夺条件下靶向beclin-1抑制自噬，加剧大鼠原代星形胶质细胞凋亡［35］。在D-半乳糖诱导的大鼠脑老化模型中，miR-34a 的高表达抑制SIRT1 信号，激活mTOR 信号，抑制自噬，进而诱导海马神经元凋亡，使大鼠学习记忆损伤加剧［36］。

4 常用的自噬抑制剂和激活剂

自噬的常用抑制剂包括：（1）经典的3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）、渥曼青霉素（wortmannin）和LY294002。它们都是针对PI3KC3 的抑制剂，通过抑制PI3K-beclin-1 复合体的形成，进而减少自噬体成熟过程中LC3-I 向自噬体膜结合形式LC3-II的转化，从而抑制自噬［37］。（2）氯喹（chloroquine）与化疗药物联合应用，通过抑制自噬治疗肿瘤。它能抑制自噬体和溶酶体的融合，但在体内、体外实验中都显示了多种副作用［38］。（3）巴佛洛霉素A1（bafilomycin A1，BafA1）是一种液泡膜H+-ATP 酶（V-ATPases）大环内酯类抑制剂。V-ATPases 通过分解ATP 产生的能量维持溶酶体的酸性环境，以便酸化的溶酶体与自噬体融合形成自噬溶酶体［39］，故BafA1通过减弱V-ATPases 活动阻碍自噬体与溶酶体合成自噬溶酶体，致使自噬体堆积［40］。

自噬的常用激活剂包括：（1）雷帕霉素（rapamycin），又称为西罗莫司（sirolimus），是mTOR天然抑制剂，也是常见的自噬诱导剂抑制之一，针对mTOR/PI3K 信号通路发挥作用［41］。研究表明，雷帕霉素可通过激活自噬，挽救脑缺氧缺血新生大鼠的神经元凋亡［42］，保护全脑缺血中的海马神经元损伤［43］；在SAMP8 小鼠模型的神经退行性变和衰老过程中，雷帕霉素可保护神经元，减轻tau 蛋白磷酸化，表现出了减少认知功能损伤的潜在作用［44］；此外，雷帕霉素能通过自噬清除Hutchinson-Gilford 早老综合征致病的早老蛋白（progerin），而这种早老蛋白也存在于健康人的衰老组织中，这提示着雷帕霉素治疗年龄依赖性神经退行性变的潜力［45］。（2）海藻糖（trehalose）是一种新的非mTOR 信号通路依赖的自噬激活剂［46］。研究表明，海藻糖可以通过增强细胞自噬，使异常加剧的病理蛋白聚集趋于稳定，缓解神经元死亡，阻断或逆转亨廷顿病（Huntington disease，HD）、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）等神经变性疾病的发展［47-49］。

5 自噬在NVU各成分中发挥“双刃剑”作用

5.1 神经元的自噬 神经元的健康依靠自噬，自噬参与了从神经元发育到病理改变的多种过程：自噬可通过自噬体内的隔离和向溶酶体传递的过程，降解神经元内的缺陷蛋白质和细胞器，以维持正常的神经传递和完整的功能蛋白质组［50］。当一种或一组变构或错误折叠的蛋白质以毒性结构在细胞内聚集时，若自噬出现缺陷、不能有效清除，会引起如帕金森病（Parkinson disease，PD）、AD、HD 等各种神经变性疾病［51-53］；对于急性脑损伤，Lee等［54］首次观察到大鼠模型蛛网膜下腔出血24 h 内神经元beclin-1 和组织蛋白酶D 的变化，阐释神经元自噬的激活。另外，若线粒体自噬异常，损伤的线粒体会释放细胞色素C等一系列蛋白，诱发线粒体依赖的神经元凋亡，从而导致多种神经退行性疾病［55-56］。Zhang等［57］在体内外实验中首次报道了急性脑缺血及再灌注可引起神经元线粒体自噬，提示了线粒体自噬不仅仅在神经系统变性病中起到作用，在急性脑缺血中也有研究价值。

神经元的保护性自噬活动已被陆续报道。Ha等［2］采用星形孢菌素同时激活多巴胺能神经元细胞系SN4741 细胞自噬和线粒体自噬，若用BafA1抑制细胞自噬，或用基因手段阻断PINK1 介导的线粒体自噬，则会明显降低神经元存活能力，证明了自噬起到了重要的神经保护作用，而非引起神经元死亡加剧损伤。在脑缺血过程中，自噬也具有十分重要的神经保护作用［58］。缺血缺氧是激发自噬的一个重要因素，神经元是缺血模型中发生自噬的主要细胞［59-60］。使用3-MA 抑制体外培养的神经元自噬活动，可减弱神经元活性、增加凋亡标记物乳酸脱氢酶的释放量，加剧氧糖剥夺介导的神经元损伤；而雷帕霉素可增强的神经元自噬活动，改善神经元活性，进而保护氧糖剥夺下的损伤［61］。在Cai等［62］的研究中，花青素显著增加遭受氧糖剥夺的SH-SY5Y神经元自噬活性，抑制氧化应激、炎症和神经元凋亡；自噬激活剂增强了花青素的抗炎作用，而自噬抑制剂则相反，可见神经元保护性自噬的抗氧化应激、抗炎症、抗凋亡作用。以轻度缺氧激发缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）的同时也增强了体外培养的PC12 神经细胞模型的自噬活动，IPC 加快了自噬体的产生与降解，如果以3-MA 阻断自噬，尤其是在再灌注或致死性氧糖剥夺过程中，会降低IPC 的疗效［58］。在永久性大脑中动脉闭塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠体内实验中，观察到了IPC能激活AMPK通路进而诱导自噬，以改善神经功能缺损、梗死体积和神经细胞凋亡，且化合物C（AMPK 抑制剂）和3-MA 可抑制上述保护作用［63］。以上均提示自噬在IPC 的保护作用中发挥重要作用。

然而过度激活自噬会引起异常的自噬性细胞死亡，损伤神经元［64］。在大鼠pMCAO 模型中，研究者观察到缺血区神经元自噬显著增强，应用3-MA 或BafA1抑制自噬，可缩小脑梗死面积，减轻脑水肿，改善神经行为体征［65］。在体外神经元氧糖剥夺/复氧损伤情况下，采用干预措施抑制过度自噬，可提升神经元存活能力，实现保护作用［66-69］。针对小鼠海马区的研究表明，缺血缺氧会显著增加自噬体的产生，导致海马区神经元大量死亡，但是ATG7基因缺乏的小鼠缺血海马区神经元死亡会明显减少，证明Atg7 是神经元死亡通路的上游因子，自噬在缺血缺氧导致神经元死亡的过程中处于重要的激发环节［70］。

5.2 星形胶质细胞的自噬 与神经元相类似，自噬对星形胶质细胞亦是起着“双刃剑”作用。Korenic等［71］研究了自噬与大鼠原代星形胶质细胞营养剥夺模型的关系，营养剥夺作用星形胶质细胞8～9 h 后，细胞死亡数量逐渐增长，10～12 h 时细胞达到60%死亡率，而早期抑制自噬会导致星形胶质细胞在后期的营养剥夺中更容易受损，提示自噬具有保护作用。Yu等［72］研究丙烯腈（acrylonitrile，AN）诱发大鼠原代星形胶质细胞细胞毒性时，检测到单用AN 会显著增加细胞的易损程度并且加剧细胞毒性作用，采用不同浓度的2-脱氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）或氧化型二硫苏糖醇（oxidized dithiothreitol，DTTox）预处理后可降低AN 的细胞毒性，而2-DG 和DTTox均会诱发自噬；阻断自噬可减弱2-DG 和DTTox 的预处理作用，提示自噬可作为降低AN 毒性的新靶点。Zhu 等［73］报道了右美托咪定通过调控TSC2/mTOR 信号通路激活自噬，使遭受氧糖剥夺损伤的小鼠原代星形胶质细胞存活，发挥神经保护作用；且对比自噬抑制剂，应用自噬激活剂能显著提升星形胶质细胞存活率。在创伤性脑损伤、缺血和神经退行性变中的病理学中，炎症反应发挥关键作用，炎性刺激会导致体内和体外星形胶质细胞中线粒体异常，而受到促炎刺激之后被诱导的自噬对于线粒体功能的保障至关重要（自噬体形成所需的Atg7 的缺失阻止了线粒体的重建）［74］。在中枢神经系统感染领域，以广州管圆线虫幼虫感染小鼠的方式，复制嗜酸性粒细胞增多性脑膜炎模型，结果显示，这种感染可显著引起血脑屏障功能障碍和脑组织病理改变；在被广州管圆线虫排泄分泌产物感染的星形胶质细胞模型中，雷帕霉素预处理可显著提升自噬相关蛋白表达，进而增强细胞存活能力，这提示了自噬活动在此模型中对星形胶质细胞的保护作用［75］。

部分研究报道了自噬对于星形胶质细胞的损伤作用。在关于PD 病理机制的研究中，将寡聚α-突触核蛋白加入原代小鼠脑星形胶质细胞，结果显示其Atg5 蛋白及炎症反应相关蛋白NLRP3、caspase-1 和IL-1β 的表达水平随着加入的α-突触核蛋白浓度的增加而提升，且自噬抑制剂能显著抑制炎症反应，揭示自噬导致炎性损伤，且自噬抑制剂可能是PD 的潜在治疗手段［76］。在体外氧糖剥夺及大鼠pMCAO 模型中，研究者观察到自噬的激活与星形胶质细胞损伤程度有关，细胞存活率用其特异性标志物胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）测定，在pMCAO 造模3～12 h 之内，GFAP 染色减少；在细胞模型中，可以观察到氧糖剥夺可激发自噬体的形成，若给予3-MA 阻断自噬过程，细胞死亡率会轻微降低，虽然降低并不显著，但却值得注意［77］。这些结果说明在缺血缺氧条件下，自噬-溶酶体途径至少在一定程度上会导致星形胶质细胞的损伤。Huang等［78］研究体内、体外的大鼠海马星型胶质细胞，结果显示醋酸铅暴露会诱导星型胶质细胞活化，激活其自噬，进而引起炎症反应和氧化应激，但3-MA 有效抑制了自噬，并逆转了这些损伤，发挥保护作用。

5.3 小胶质细胞的自噬 越来越多的研究证实自噬可能引起小胶质细胞炎症反应或激发小胶质细胞，进而造成神经损伤。Yang等［79］在小鼠pMCAO 后观察到小胶质细胞自噬与炎症反应同时被诱导，以3-MA 抑制自噬不仅减弱炎症反应，还可以减小梗死面积，减轻脑水肿程度，降低细胞死亡率。CX3CL1是一种在神经元上表达的膜结合趋化因子，通过与小胶质细胞的相应受体结合，抑制小胶质细胞的激活和炎症，病理性自噬在MCAO 大鼠模型中被激活时CX3CL1 表达下调，小胶质细胞发生炎性损伤，进而使大鼠脑含水量、梗死面积增大［80］；这一损伤可被自噬抑制剂逆转，被自噬激活剂加剧。在Chen 等［81］的研究中，氧糖剥夺/复氧诱导BV-2小胶质细胞发生受氧化应激调节的自噬，进而激活凋亡；儿茶素通过促进PI3K/Akt/mTOR 信号通路磷酸化，有效抑制这种被自噬激活的凋亡，进而保护小胶质细胞。

也有报道自噬具有抗炎、抑制小胶质细胞激活作用的研究。研究表明，BV-2 小胶质细胞的自噬活动在NLRP3炎症小体相关的神经炎症过程中发挥重要保护作用［82］。BV-2和原代小鼠小胶质细胞自噬能促进β-淀粉样蛋白降解，进而抑制β-淀粉样蛋白介导的NLRP3 炎症小体相关神经炎症，且小胶质细胞特异性ATG7敲除小鼠清除β-淀粉样蛋白能力受损［83］，这提示自噬可能是AD 的潜在治疗靶点。在研究远志提取物抗抑郁作用的实验中，该药物可增强慢性束缚应激大鼠前额叶皮质的自噬活性，抑制小胶质细胞激活和NLRP3 炎症小体相关炎症反应，进而发挥抗抑郁疗效［84］。诱发小胶质细胞炎症反应会引起自噬，但是此自噬既可以抗炎，也可以促炎，小胶质细胞的炎症反应与自噬的相互作用在急性和慢性中枢系统损伤中始终存在，但是在何种情况下会诱导何种细胞或分子层面上的自噬机制，进而产生怎样的后果，仍有待进一步研究［79，85］。

5.4 少突胶质细胞的自噬 基于少突胶质细胞的生理功能，有研究报道二甲双胍可通过对早期自噬活动的抑制，促进少突胶质细胞前体的增殖，发挥髓鞘再生剂的作用［86］。此外，脊髓注射神经营养素3（neurotropin-3）能显著促进大鼠脊髓损伤后运动功能的恢复，并增加脊髓少突胶质细胞存活量，下调少突胶质细胞自噬相关蛋白的表达，但应用自噬激活剂后，neurotropin-3 的保护效应被逆转，这说明少突胶质细胞自噬可能是脊髓损伤的病理机制［87］。另一方面，少突胶质细胞自噬可在白质消融性脑白质病进程中发挥保护作用。Chen等［88］以真核细胞翻译起始因子2B（eukaryotic translation initiation factor 2B，eIF2B）与内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的关系为切入点，发现eIF2B 变异的人少突胶质细胞系MO3.13 的自噬活动因Atg3 和Atg7 表达减少而受到抑制，并对ERS 有更差的承受能力，导致细胞活力降低，凋亡率升高，而自噬诱导剂可逆转这一伤害。Doria 等［89］的研究报道了极长链脂肪酸可显著减弱小鼠少突胶质细胞158N 活力，而以雷帕霉素激活细胞自噬后，细胞数量显著回升，这提示自噬可对抗极长链脂肪酸对少突胶质细胞的毒性作用。

5.5 血管细胞的自噬 关于自噬对血管细胞作用的研究主要集中于血管内皮细胞，自噬对血管内皮细胞也具有保护及损伤的双重作用。血管内皮抑制蛋白（endostatin）可有效抑制整合素（integrin）和Wnt信号通路，从而影响血管内皮细胞迁移和增殖，进一步阻碍血管生成。Nguyen 等［90］利用天然endostatin及活化的endostatin（P125A-endostatin）刺激体外培养的血管内皮细胞，均观察到了自噬被激活，P124Aendostatin 可增加beclin-1的水平；而增强Wnt信号通路会降低beclin-1 水平，削弱内皮细胞的自噬反应；以RNA 干扰技术阻断beclin-1 的表达后，可以观察到细胞自噬活动减弱而凋亡活动增强。这些研究表明启动自噬可能是血管内皮细胞的自我保护反应，自噬可减弱血管生成抑制剂的影响。以轴突生长诱向因子1（netrin-1）体外干预氧糖剥夺下的大鼠脑微血管内皮细胞，可显著激活其自噬活动，增强细胞活力，但这种有益的自噬被PI3K 信号通路抑制剂LY294002 和UNC5H2（UNC5 homolog 2；一种netrin-1受体）RNA 干扰技术显著减弱，可见PI3K 介导的依赖于UNC5H2 的自噬对血管内皮细胞具有保护作用［91］。晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）可损伤血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化。在体外实验中，观察到了AGEs可诱导活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，而ROS 能诱导并加强分子伴侣介导的自噬，从而有效地对氧化蛋白进行清除，保护人脐静脉内皮细胞［92］。Dong等［93］研究低浓度的镉（cadmium，Cd）对体外培养的人脐静脉内皮细胞自噬的影响，检测到Cd2+在浓度小于10 mmol/L 时促进自噬，并抑制了碱性成纤维细胞生长因子诱发的细胞凋亡。

关于自噬对血管内皮细胞的损伤作用也有不少报道。Kim 等［94］以糖尿病代谢产物丙酮醛体外干预小鼠脑血管内皮细胞bEnd.3，结果显示线粒体ROS产量随干预时间的延长而显著上升，而能够缓解细胞缺氧损伤的Akt/HIF-1α 通路被显著抑制，这些结果提示着内皮细胞受到了氧化应激打击，这可能导致内皮细胞的线粒体损伤和自噬，进一步造成细胞通透性损害和紧密连接蛋白失调，影响血脑屏障正常功能［95-96］。还有研究者在体外实验中检测到氧糖剥夺会激活人脑微血管内皮细胞自噬，进而减弱细胞存活能力和血管新生能力，但绿茶提取物表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯可逆转自噬，并抑制细胞凋亡［97］。从心肌梗死大鼠的心脏分离出微血管内皮细胞后，在细胞缺氧损伤状态下，用3-MA 阻断自噬或沉默FoxO3基因会减少细胞凋亡，同时提升大鼠冠状动脉血管内皮依赖性舒张功能，表明缺血后FoxO3 介导的自噬是内皮细胞损伤的重要参与环节［98］。

6 小结

自噬作为真核生物细胞内基本的新陈代谢活动之一，存在于NVU 的各成分中。自噬在NVU 中发挥着的双刃剑作用。自噬对NVU 是保护还是损伤？引起自噬保护或损伤作用的机制究竟是什么？这些问题仍有待更深入的研究。对于神经系统疾病的研究和治疗，应该不再单纯着眼于神经元，而应更注重NVU 这个综合体。如何最大限度调动NVU 内自噬的保护作用，进而降低病理损伤，对于神经系统疾病的治疗将会有重要的意义。