急性部分前循环脑梗死后血管性认知功能障碍的危险因素研究

莫振华 覃 莲 黄进瑜 蒙 莲 廖宝共 覃君德 韦 彬 卢 非 陈洪乔 雷 江

血管性认知功能障碍(Vascular cognitive impairment，VCI)是指由脑血管病的危险因素、显性脑血管病及非显性脑血管病引起的一组从轻度认知损害到痴呆的综合征[1]。缺血性脑卒中是我国致死率及致残率最高的疾病，既往研究发现缺血性脑卒中可使VCI的风险增加2～9倍[2]。且随着年龄的增加，VCI的发病率显著升高[3]。临床上，部分前循环脑梗死比较常见，本研究通过分析部分前循环脑梗死患者的人口学资料、临床影像资料及急性期血清学指标与脑梗死发病后6～12个月VCI发生的关系，寻求部分前循环脑梗死后发生VCI的危险因素，并建立疾病诊断预测模型，为早期筛查部分前循环脑梗死后VCI提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2013年6月—2018年12月本院收治的PACI患者158例，男97例、女61例，年龄43～95(68.01±10.93)岁。纳入标准：急性起病，发病72 h内入院，符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南[4]的脑梗死诊断标准。头颅CT或MRI明确诊断，并排除脑出血、蛛网膜下腔出血等其他脑血管病变；发病前无前驱症状，发病前认知功能、运动功能、社会适应能力正常；能够配合体格检查及神经心理学评估，愿意接受随访，患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

排除标准：入院前即有认知功能障碍，严重精神疾病，严重脏器功能衰竭，不能或不愿意配合研究者。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 包括人口统计学资料(年龄，性别，受教育程度)、生活习惯(吸烟、饮酒)、血管性危险因素(糖尿病、高血压病、冠心病、房颤、高脂血症、高同型半胱氨酸)、神经功能损害程度。吸烟：每日吸烟≥10支，持续时间>1年。饮酒：每日饮酒≥150 g，持续时间>1年。采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评价神经功能缺损程度。

1.2.2 血液采集及实验室检查 入院24 h内采集空腹外周血检测血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、尿酸(UA)、D-二聚体(DD)、纤维蛋白原(FIB)、胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HLD)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、糖化血红蛋白(Hb A1c)。正常血脂水平：CHO<5.18 mmol/L，TG<1.70 mmol/L，HLD≥1.04 mmol/L，LDL<3.37 mmo1/L[5]。糖化血红蛋白≥6.0%为高糖化血红蛋白。

1.2.3 影像学检查 依据头颅MRI结果，收集统计患者急性梗死病灶半球分布、梗死部位(皮质、皮质下白质、基底节区)、病灶大小、数量及脑白质病变资料。梗死病灶大小：3-15mm定义为腔隙性病灶，大于15 mm为非腔隙性病灶。脑白质病变使用FAZEKAS量表评估，得分为0～6分，包括侧脑室旁、皮层下白质得分的总和。

1.2.4 VCI评估标准 参考《中国血管性认知障碍诊疗指导规范》的诊断标准[1]，在患者入院当天及出院后6～12个月行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分，包括视空间与执行能力、注意力、命名、抽象思维、语言、定向力、计算力及记忆力等项目，共30分，评分≤26分为认知功能障碍，在本研究中则判定为VCI。由2名受过统一培训的医师评定。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 人口统计学特征

在入组的158例患者中，133例患者在6～12个月后完成随访工作，未能完成随访的原因为：18例患者不在本地，6例患者拒绝回访,1例患者已病故。133例完成随访的患者中51例(38.35%)在脑梗死后6～12个月被诊断为VCI。

2.2 急性前循环脑梗死后6～12个月发生VCI的单因素分析结果

单因素分析结果显示，认知功能障碍组与无认知功能障碍组比较NIHSS评分、Hcy、Hs-CRP、急性非腔隙性病灶、脑白质病变FAZEKAS评分差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3 多因素Logistic回归分析

以单因素分析有意义的因素(急性病灶大小、脑白质病变FAZEKAS评分、Hcy、Hs-CRP、NIHSS)为自变量，以是否发生VCI为因变量，引入Logistic逐步回归模型进行分析。其结果显示高NIHSS评分、高同型半胱氨酸、高超敏C反应蛋白、高脑白质病变FAZEKAS评分、及非腔隙性梗死是急性前循环脑梗死后6-12个月发生VCI的独立危险因素(P<0.05)。详见表2。建立风险预测模型为P=1/(1+e-z)[6]，Z=-5.149+0.264×NIHSS评分+0.080×Hcy+0.030×Hs-CRP+0.515×FAZEKAS评分+1.032×病灶大小。

2.4 ROC曲线评价预测模型

将NIHSS评分、Hcy、Hs-CRP、急性病灶大小、脑白质病变FAZEKAS评分及预测模型作为测量指标纳入影响急性部分前循环脑梗死后6-12个月VCI发生的向量矩阵中，行 ROC 曲线分析，选择与最大约登指数截止点对应的阈值作为 VCI 发生的预测阈值(见表3)，结果表明，预测模型的曲线下面积(AUC)最大(见图1)。预测模型约登指数为0.546，各指标灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、阳性预测值、阴性预测值。见表4。

表1 急性部分前循环脑梗死后血管性认知功能障碍的单因素分析结果 n(%)

表2 急性部分前循环脑梗死后血管性认知障碍的危险因素的Logistic回归分析结果

表3 不同指标预测急性部分前循环脑梗死后认知功能障碍的AUC

图1 ROC曲线

3 讨论

本研究发现高NIHSS评分、高同型半胱氨酸、高超敏C反应蛋白、脑白质病变高FAZEKAS评分、非腔隙性病灶是急性部分前循环脑梗死后VCI的独立危险因素。NIHSS评分是目前被广泛应用的综合性脑卒中量表，NIHSS评分的高低反应了患者病情严重程度，既往研究表明[7]，NIHSS评分是VCI的重要预测因子，脑卒中神经功能缺损越严重，认知功能障碍越明显。本研究也证实高NIHSS评分是急性前循环脑梗死后6-12个月发生VCI的独立危险因素。

表4 不同指标对卒中后认知功能障碍的预测界值

研究发现，血管内皮损伤是血管性认知功能障碍的主要始动因素，小血管、毛细血管内皮损伤后，血小板粘滞度增高，组织缺血缺氧，神经传导受到抑制，从而出现认知功能损伤[8]。同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程的中间产物，参与血管内皮损伤及神经毒性的病理过程，高水平的同型半胱氨酸破坏血管平滑肌细胞及内皮细胞功能，促进血管平滑肌细胞的增殖和胶原蛋白合成，改变弹性纤维/胶原蛋白的比值，降低血管反应性，从而引起T细胞介导的细胞免疫应答，导致高血压、动脉粥样硬化，进而使细胞代谢受到抑制，而出现认知功能损害[9-11]。

超敏C反应蛋白是一种非特异性反应蛋白，对炎症反应具有高敏感性，有研究发现炎症反应是VCI发病的重要环节，高水平的超敏C反应蛋白水平预示着认知功能障碍的发生[12]，其可能通过介导巨噬细胞吞噬低密度脂蛋白形成泡沫细胞，诱发血管内皮细胞功能失调，抑制血管平滑肌细胞再生和迁移，从而导致大脑动脉粥样硬化，引起血管病变，其还可以直接引起神经元损伤，破坏额叶-皮质下神经环路，从而导致认知功能障碍[13]。本研究结果也显示，超敏C反应蛋白升高的患者脑梗死后VCI的发生风险升高。

Kumral E等[7]通过一项纵向研究发现，合并脑白质病变的脑梗死患者发生认知功能障碍的几率比无脑白质病变者高，且脑白质病变的严重程度与认知功能损害严重程度呈正相关。本研究也发现脑白质病变高FAZEKAS评分是急性部分前循环脑梗死后VCI的独立危险因素，与前人研究结果相一致。高薇薇等[14]发现，原有侧脑室周围、皮层下深部脑白质病变基础在梗死后痴呆的病因学中有重要的作用，其通过破坏皮层-皮层下白质、纹状体-白质、丘脑-皮质等神经递质皮质下环路，影响与认知功能有关的去甲肾上腺素和5-羟色胺神经递质的功能，而减慢神经元信号传导速度，降低颞叶内侧、扣带回前区等的电活动，引起记忆功能、情感、行为等障碍[15-17]。脑白质病变为缺血性脑小血管病变的表现之一，后者还包括慢性腔隙性病灶、扩大的血管间隙，在今后的研究中应纳入更全面的影像学资料进行综合分层分析。

本研究发现，相比腔隙性脑梗死，较大的梗死病灶是部分前循环脑梗死后的独立危险因素，梗死病灶越大，受累及的脑组织越多，更多的神经元细胞或白质纤维受损，进而出现功能受损[18]。既往研究发现，特殊部位的脑梗死如额叶皮层或皮层下、颞叶、丘脑、胼胝体等与血管性认知障碍相关，而本研究结果未发现梗死部位与血管性认知障碍有相关性，与前人的不一致，考虑与研究对象及影像学分组不同相关，前者的研究对象涵盖了前循环及后循环梗死的患者，而本研究对象仅为部分前循环梗死患者，病灶单独或同时分布在额叶、颞叶、顶叶的皮层或皮层下，未针对梗死的脑叶进行分组，而得出与前人研究不一致的结果。

本研究探讨了急性部分前循环脑梗死发病后6-12个月发生VCI的危险因素，并用危险因素建立了一个风险预测模型，该模型包括NIHSS评分、Hcy、Hs-CRP及脑白质FAZEKAS评分、急性梗死病灶大小五个要素，计算公式为：P=1/(1+e-z)，Z=-5.149+0.264×NIHSS评分+0.080×Hcy+0.030×Hs-CRP+0.515×FAZEKAS评分+1.032×病灶大小，临床上可通过该模型简便的推测急性前循环脑梗死患者发病后6-12月VCI的发生概率。使用ROC曲线评价该模型预测功能，该模型AUC为0.843，诊断价值中等，模型的AUC值大于NIHSS评分、Hcy、Hs-CRP及FAZEKAS、急性梗死病灶大小的AUC值，证明预测模型的预测能力优于单一指标[19]。预测模型的灵敏度为96.1%，特异度为58.5%，阳性预测值为59.0%，阴性预测值为96.0%，一致率72.93%，灵敏度较高，但特异度中等，对此我们应扩大样本量，并延长随访时间，以提高预测模型的预测价值。本研究存在不足之处，随访时间仅为6-12个月，在后期的研究中应延长随访时间，在不同时间节点动态观察患者血管性认知障碍的发展及转归，进一步寻求影响脑梗死后认知功能的危险因素及保护因素。

急性部分前循环脑梗死发生后的认知功能损害表现有多样性，其机制是多种因素共同作用的结果，借助NIHSS评分、Hcy、Hs-CRP及FAZEKAS评分、急性梗死病灶大小五个要素的检测有助于早期预测急性部分前循环脑梗死后VCI的发生，使用预测模型可比单一因素更好的筛查VCI高危患者，与此同时也可对可控的危险因素进行干预，降低脑卒中后认知功能障碍的发生，改善患者的预后。