产前超声在先天性膈疝诊治及预后评估的研究进展

王红英, 陈韵羽

广州市妇女儿童医疗中心超声科(广东广州 510623)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是因胚胎时期膈肌发育不全或者停顿导致腹腔脏器不同程度疝入胸腔的一种先天性疾病，其发病率在活产儿中约为1/3 745～1/2 500[1-2]。CDH大多数发生于左侧(75%～90%)，少数发生于右侧(14%)和双侧(2%)[3]。CDH胎儿中，约50%合并其他系统畸形，染色体异常(30%)、非染色体综合征(42.9%)，其发病机制复杂，目前尚不明确[4]。近年来诊治技术在不断革新，CDH的生存率得到逐步提高，但仍未能明显改善患儿的高危状态。因此，产前超声早期准确评估胎儿膈疝严重程度，对产前咨询、胎儿期干预治疗及围生期管理均有非常重要的意义，可使生后的CDH患儿得到及时的救治，以提高CDH的生存率。目前国内外已有不少产前超声对胎儿膈疝预后分析的文献报道，本文对产前超声评估胎儿膈疝预后及指导治疗的进展进行概述。

1 产前超声对CDH胎儿的预后分析

目前，对CDH患儿预后分析中，肺发育情况及肝脏是否疝入是预测生存结局的指标，但它们是否为独立的影响因素仍未清楚。同时影响其预后的因素还有左心发育不良、膈疝发生侧别及胃泡的位置等。

1.1 评估肺发育状况的常用指标 CDH患儿主要死亡原因是腹腔脏器疝入胸腔的占位效应引起的肺发育不良和继发的肺动脉高压[5]。肺大小的测量是评估肺发育状况最合理的方法。产前评估肺发育不良不仅预测新生儿存活率并且为诊疗方式的选择提供重要参考依据，如选择性地对重度CDH胎儿行胎儿镜下气管球囊栓塞(FETO)促进肺发育或等待出生后进行外科治疗[6]。据目前国内外的文献报道，产前超声检查有多种方法评估膈疝胎儿肺发育状况(包括肺大小和肺血管发育情况)。

早期研究中超声评估肺的大小确实与病理解剖所证实的肺发育不全的程度有关[7]。早在1996年Metkus等[8]提出肺面积-头围比值(LHR)即采用直径法和描记法测量的肺面积与头围的比值初步评估胎儿肺发育状况。多篇文献证实，随着LHR值增加，CDH患儿存活率提高[7-10]。LHR通常界值为1.0，妊娠24～26周时，LHR>1.4提示预后良好，存活率可达100%，LHR为0.6～1.4预后较差，存活率约为61%，LHR<0.6病死率达100%[8-9]。

由于肺发育和脑发育增长速度不一致，LHR会随孕周增加而升高，从而使其在应用中存在局限性[10]。因此Jani等[11-12]学者提出一种新的预测指标o/eLHR比值法(实际测得LHR与期望LHR比值)，该法受孕周影响较小，该值越高提示胎儿出生后存活概率越大。研究发现在左侧膈疝中，o/eLHR<25%提示为极重度肺发育不良，存活率约为21%；25%≤o/eLHR≤35%，提示为重度肺发育不良，存活率约为50%；35%45%为轻度肺发育不良，胎儿存活率>70%[12]。2018年加拿大先天性膈疝协作组发表的指南提出o/eLHR应在孕22～32周之间评估CDH患儿肺发育不良的情况[13]，但Jani等[14]发现产前22～23周和32～33周使用o/eLHR评估膈疝患儿预后效能相近。

总之，迄今o/eLHR是国际上普遍接受的评估CDH胎儿肺发育不良的指标之一，在22～32周之间可有效地评估膈疝胎儿预后，晚孕期建议联合MRI评估肺发育情况更准确。此外，LHR和o/eLHR仅能反映胎儿肺脏大小，但尚不能反映肺血管发育情况。

1.2 肺血管发育状况的评估 测定肺动脉直径，进行性肺动脉内径缩小可反映CDH胎儿肺血管发育不良情况[15]。但由于肺动脉内径会随孕周改变而变化，因此尚不能由此得出明确的结论。三维能量多普勒超声在产前能直观、动态显示CDH胎儿肺细小动脉愈减少，提示着新生儿期肺动脉高压可能性越大、预后越差[16]。三维超声成像在实际操作中耗时相对长、受胎动影响、可行性较差。近期Cruz-Martinez等[17]提出通过二维超声检查肺内血管搏动指数(Ipa-PI)及舒张早期反向峰值(PEDRF)等指标，CDH患儿Ipa-PI愈高，其死亡的风险大大增加，并且发现肺动脉舒张末期反向血流的CDH患儿生后病死率达100%，提示着肺内血管阻力阻力达到峰值，有助于对CDH患儿预后的补充评估。尽管从三维超声到二维超声评估肺血管发育方法的不断改进，迄今临床上尚未将肺血管发育的测量临床上作为CDH预后评价的主要指标，如何应用超声评估膈疝胎儿肺血管发育状况也许是值得学者们探索的一个方向。

1.3 肝脏位置及肝脏疝入胸腔比例 产前超声检查可以筛查出肝脏是否疝入胸腔，并且肝的位置对于CDH胎儿预后评估具有指导性意义[18]。在左侧膈疝中，肝脏疝入往往提示膈肌缺损较大，对肺组织的压迫损伤往往更严重，这提示肝脏疝入胸腔的CDH患儿肺发育不良的程度更严重。Straňák等[18]发现肝脏是否疝入比LHR、o/eLHR更能准确预测CDH患儿预后和存活率，是评估CDH患儿预后的最佳指标。定量测量肝疝入的比例可能更有效、更准确地评估CDH患儿的预后，其效能可与MR相媲美[19-21]。近年Werneck Britto等[19]在标准四腔心切面基础上追踪疝入的肝脏边缘描记肝脏面积，采用疝入肝脏面积与胸腔面积之比(US-LiTR)，越高的疝入比例往往提示病死率越高，随后有研究证实在规范使用此法描述肝疝入比例后，具有较好的可重复性[22]，但是仍需要进一步的研究来证实肝疝入比的预后评估的价值。

总之，o/eLHR、肝脏是否疝入胸腔是目前普遍被认可的用于评估肺发育情况的预测指标，但目前仍缺乏评估方法的标准化体系，以有效、更准确地评估CDH患儿的严重程度，这对提高患儿存活率具有重要应用价值。

1.4 左心发育不良 左心发育不良是预测CDH患儿存活的指标之一[23]。CDH胎儿左右心室比例失调(LV/RV比值降低)预测着患儿生后不良结局[23]。近期Karpuz等[24]发现左室舒张末内径(LVEDD)和左室收缩末内径(LVESD)减低预示着可能存在肺动脉高压且预后较差，其病死率较高。LVEDD<11 mm预测膈疝患儿死亡的敏感度为100%，特异度为100%。此外，左心发育不良的严重程度与膈疝严重程度相关，重度左侧CDH比轻度左侧CDH、右侧CDH更加限制心脏的发育。Byrne等[25]发现重型LCDH与轻型LCDH、RCDH相比，其左室各径线z值、左室心输出量均明显降低。

除了CDH患儿心脏比例失调的问题以外，其心功能是否受损仍存在争议。DeKoninck等[26]学者认为，虽然受压侧的心脏可能出现发育不良(受压同侧心脏各径线变小)，但是运用斑点追踪技术分析CDH胎儿心功能并未受损。但有学者提出左侧膈疝胎儿心脏可能由于受压，舒张功能一定程度上受损，而收缩功能仍保留正常。近年来Cruz-Lemini等[27]运用组织多普勒对31例CDH进行回顾性分析，发现CDH胎儿心肌做功指数(MPI)增高，组织多普勒评估的纵向功能显示 CDH胎儿有舒张功能受损的迹象，但收缩功能保持不变。迄今尚不明确CDH胎儿心脏比例失调、左心发育的情况是否会在出生后恢复。有专家提出在膈疝修补术后，心脏的生长一般会逐渐跟上并且大部分心脏大小恢复正常[28]。目前临床上仍缺乏一种公认的、实用的判断标准评价胎儿膈疝及出生后新生儿的心脏发育状况，有待进一步深入、系统的研究。

1.5 胃泡位置 胃泡位置被认为是影响CDH患儿预后的指标之一，2016年Basta等[29]通过回顾性分析90例CDH患儿胃泡位置与预后的关系，发现胃泡位置异常与出生后病死率增加呈线性关系，更需要体外膜肺氧合(ECMO)使用和延长机械通气时间和呼吸支持。胃泡的位置与CDH新生儿病死率有关，但是否是影响预后的独立预测因素，目前还未清楚。

1.6 右侧膈疝 与左侧膈疝相比，右侧膈疝是否发病更严重、预后更差，这仍是一个十分有争议的问题[30-31]。有些学者发现具有相同肺体积情况下，右侧膈疝患儿的预后左侧膈疝患儿较差[31]，然而Schaible等[30]发现相比左侧CDH患儿，右侧CDH患儿存活率更高，主要由ECMO中获益更多，但慢性肺部疾病的发生率越高。Burgos等[32]认为缺损大小相近的CDH患儿预后相当，证实与生存率密切相关不是膈疝侧别，而是缺损的大小。大部分右侧CDH存在肝疝入，因此预测主要依靠o/eLHR。由于左侧膈疝和右侧膈疝表现不同，评估左侧膈疝预后的指标如o/eLHR、实测/预测胎儿总肺容积(o/eTFLV)的最佳截断值可能不适用于右侧膈疝。2015年DeKoninck等[31]研究发现右侧膈疝胎儿总存活率约53%，较左侧膈疝存活率较低，当o/eLHR≤45%及o/eLHR≤30%时预测存活率分别为17%、0%，因此2018年加拿大CDH协作组在指南中提出o/eLHR≤45%预测膈疝患儿预后差。随后在同年12月,Victoria等[33]研究发现右侧膈疝患儿的存活率并没有呈现相同的趋势，o/eLHR≤45% 及o/eLHR≤30%存活率分别为60%、0%[13, 31, 33]。总之，由于右侧膈疝比较罕见，要证明o/eLHR、o/eTFLV或者其他评估预后指标与患儿病死率有足够的相关性尚比较困难，仍需要多中心、大样本量、前瞻性随机研究以进一步寻求更准确性的产前评估指标。

1.7 其他 除了肺发育不良的程度、肝是否疝入、左心发育不良、膈疝侧别胃泡位置等影响因素以外，是否合并其他畸形、腹腔器官疝入胸腔的性质及程度、是否出现胎儿水肿、羊水过多、产前诊断的胎龄是影响预后的重要因素[34]。超声对显示膈肌完整性欠敏感。在胎儿矢状和冠状切面下扫查可观察到膈肌，正常膈肌的声像图特征为圆顶状的薄带状低回声，上缘为肺与心脏的下面，下缘紧贴肝脏的上面。由于超声下难以观察到膈肌的连续性中断，往往诊断CDH时通过胸腔内出现异常占位效应和心脏移位等间接征象为线索来追踪。因此，在胸腔内发现异常回声时，应经多切面重点扫查横隔、肺组织、肝脏和心脏及腹腔内其他器官的位置，并观察其毗邻关系，有助于全面评估膈疝胎儿的生存及死亡结局。

2 CDH胎儿期手术

胎儿期手术先后经历了宫内开放修补CDH、开放下气管堵塞术和胎儿镜下气管球囊栓塞(fetoscopic tracheal occlusion，FETO)的发展。从最早1980年Harrison等[35]建立了第1个CDH动物模型，移除球囊后胎羊存活至足月后，到2004年世界上第1例重度膈疝胎儿行FETO术后存活[36]，经过近十几年系统的动物模型建立及FETO术在临床开展，该技术已日益完善。FETO是一种独特的在超声引导下，胎儿镜介导对宫内的胎儿进行气管球囊堵塞术，逐渐成为对于重度CDH胎儿有效的产前干预措施。是否需要采用FETO干预治疗、术中的监测及球囊取出、预后的分析，目前临床上应用得较多的是超声检查。

2.1 产前超声在对FETO病例的选择 FETO能有效地提高重度和极重度膈疝胎儿存活率，成为宫内治疗重度CDH的最佳方式。对于中度CDH患者，FETO组比传统治疗组存活率较低(73%vs77%)，并且容易出现早产(30.8周vs37周)[37]。对于重度胎儿膈疝(LHR<1.0、o/eLHR<25%或者肝疝入>21%)，FETO能提高重度左侧CDH患儿(从24%增至49%)的存活率及降低ECMO使用率；在极重度膈疝中，FETO组存活率可从0%提升至60%。需特别注意的一点，对于右侧膈疝胎儿，当o/eLHR<45%时，预测其存活率仅为17%，实施FETO后存活率提高至42%[31, 37-39]，但目前由于对右侧膈疝预后的评估仍有争议，因此对于右侧膈疝实施FETO的适应证仍有待进一步的深入研究。

2.2 实施FETO时机的选择 有文献报道膈疝胎儿30周后肺内血管阻力出现异常意味着肺血管发育进一步恶化，因此有专家提出孕30周之前实施FETO，患儿获益可能更大，这与前期Ruano等[39]研究提出极重度膈疝患儿在22～25周实施FETO相符，发现早期实施FETO生后存活率较高(可达62.5%)、肺整体发育较前好转，生后出现肺动脉高压的情况较少。因此，肺动脉血流频谱参数可能有助于选择行FETO的时间。但早期行FETO术会增加胎膜早破、羊膜破裂等风险[17, 39]，同时有研究建议在27～29孕周实施FETO，在肺小血管形成晚期进行FETO可产生明显的肺反应[40-41]。总之，迄今实施FETO最佳时间仍不清楚，仍需要进一步的研究来明确实施FETO的最佳时机。

2.3 FETO术中的监测 FETO术中进行实时超声检查以确定胎盘位置和胎儿体位以确定穿刺器的最佳位置，一旦胎位合适，即通过羊膜腔用穿刺针在超声引导下进行穿刺，此过程中避开胎盘位置及尽可能垂直于鼻尖，球囊经过的解剖标志依次是鼻尖、人中、舌头、上颚的中缝、悬雍垂、会厌，最后到达声带，将胎儿镜继续深入气管，直到可见气管隆突为止，然后将球囊从胎儿镜中推出，置于声带与隆突之间并用0.6 mL等渗盐水充填，并自动从导管上脱落。最后超声下检查球囊放置位置，其声像图特点是无彩色多普勒血流的低回声长条行的结构，位于声带下方和颈总动脉之间，能量多普勒可鉴别球囊与其毗邻的血管[42]。评价FETO组预后的主要预测指标是术前o/eLHR、分娩时胎龄[21]，孕30～31周及31周后分娩，其存活率分别为20%、55%～65%[43]。当孕34周后分娩，重度膈疝实施FETO的预后与接受传统手术治疗的中度膈疝组预后相当[44]。

2.4 FETO术后的监测 在术后第1天及每1～2周进行超声检查直到球囊取出为止。超声医师应注意除了探查球囊在气管中位置、检测o/eLHR评估肺发育状况以外，还应进行生物物理评分、评估生长发育情况，测量宫颈管长度以预测早产的风险，并注意观察羊水变化情况，在CDH胎儿中常常合并羊水过多，会增加羊膜破裂、早产的风险，当羊水暗区最深>12 cm时，建议进行羊水引流。术后1周内，对于FETO术有反应的胎儿肺呈现出高回声的特点，对肺实质的变化主要通过o/eLHR或者MRI反映[42]。

2.5 球囊取出 专家建议在34～35周之间进行择期球囊取出[21]。球囊取出有助于肺泡Ⅱ型上皮细胞及其表面活性物质增加，进而改善患儿预后[45]。球囊取出的方式包括宫内法即胎儿期经超声引导下刺破球囊或胎儿镜球囊取出术及宫外法，即产时手术，即胎儿出生同步行子宫外产时处理(exuterointrapartum treatment，EXIT)或者产后气管穿刺术刺破球囊。球囊取出方式的选择根据术者的经验而定，在一项302例实施FETO的研究中，67%通过胎儿镜取出，21%经超声引导下穿刺，10%实施EXIT术，仅1%产后处理[43]。除了操作团队的经验以外，有些学者建议前置胎盘时使用超声引导下穿刺，穿刺时注意应用多普勒观察气管液体的流动以及气管内径的变化，臀位时采用产后处理，羊水较多时较常用胎儿镜球囊取出，羊水过少时建议实施EXIT术。宫内法取出球囊使患儿获益更大，可促进肺的发育，其存活率更高、并发症更少[43-44]。但总的来说，目前宫内法与宫外法取出球囊相比，哪种方法更能改善患儿生存结局目前仍不明确[46]。

总之，考虑到增加胎膜早破和早产的风险，轻度至中度CDH不建议行FETO，重度及极重度CDH胎儿预后差，而FETO能改善预后。对出生后的膈疝患儿，可根据病情需要使用辅助治疗(如高频振动通气、体外膜肺)联合手术治疗(如膈疝修补术)等予以治疗，随着对CDH不断深入研究，相信将使产前或产后的治疗方案更加完善，以大大地提高CDH患儿预后。

3 结语

综上所述，产前超声检查胎儿膈疝及评估胎儿预后方面有较好的应用前景，能为产前干预及产后手术方式的选择和预后判断提供重要依据。产前超声检查可诊断约60%～80%胎儿膈疝，约20%～40%胎儿膈疝可能被遗漏[47]。只有对正常和异常病例的深入研究和对比观察，对孕妇进行指导其在经验丰富的三甲专科医院进行产前干预及计划分娩，以确保患儿出生后能及时转运至新生儿重症监护室，并且对患儿长期随访，进而降低膈疝胎儿的病死率。