先天性膈疝的联合救治

马丽霜, 于斯淼

首都儿科研究所附属儿童医院新生儿外科(北京 100020)

出生缺陷是医学上最复杂的挑战之一。一个器官的结构缺陷可能与许多其他系统疾病有关联，或者因为结构缺陷亦是多系统遗传综合征的一部分[1]。许多常见结构缺陷可制约其治疗效果。复杂先天性疾病的临床诊疗，往往涉及多学科专业，因此需要多学科团队联合应对这些病症所带来的临床挑战[2]。先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是以膈肌缺损、导致腹部内容物疝入胸腔、影响肺的正常发育为特征的出生缺陷。CDH的病因尚不清楚，目前认为是多因素的。CDH既可能是孤立的病变，也可能是综合征的一部分。大多数患儿存在孤立性膈肌缺损，常常合并肺发育不全和新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)。CDH可与心脏、胃肠道、泌尿生殖器官异常或染色体非整倍体(如三倍体)有关。根据现有文献，CDH的发病率大约在(0.8～5)/10 000人之间，并因种族而异[3]。尽管在CDH的管理和外科治疗方面取得了进展，但病死率和发病率仍然很高[4-5]。CDH患儿住院时间较长，需要采取多学科的管理方法，并在出院后进行随访。

1 CDH的产前评估与治疗

1.1 CDH的产前诊断与评估 50%以上的CDH患者在孕24周时即可经超声诊断[6]。产前超声是诊断CDH最常用、最有效的的检查手段，同时，也是评估CDH胎儿预后的重要方法[7]。MRI具有多参数、多平面成像及软组织分辨率高等优点，能更好地量化肺发育程度，识别腹腔疝入胸腔内容物，较超声检测更准确，因此对胎儿异常的诊断具有重要意义[8-11]。随着国民素质提高，对生命尊重程度也日益增长，患儿家属在产前筛查检出CDH后救治意愿逐渐增强，家属支持治疗的患儿中不乏珍贵儿。基层助产机构一经发现可疑CDH，产妇应转入具有产前诊断资质的三级助产机构确诊，进行进一步的规范产前检查和管理，以新生儿外科为主导，协同妇产科、影像科、遗传学的多学科联合会诊，对患儿预后进行产前评估，为家属下一步治疗提供参考。新生儿外科医生在产前应与家属充分沟通，使家属了解CDH诊疗流程及预后情况，以获得家属产前、生后治疗过程中配合和理解。

影响CDH预后的主要危险因素包括：产前诊断胎龄<25周；肺发育不全；合并异常，尤其是心脏病；肝脏疝入胸腔，右侧膈疝[6-12]。Metkus等[13]用对侧肺计算出肺面积-头围比值(LHR)评估肺发育不全的严重程度，是目前评价肺发育程度最广泛的评估指标，其根据四腔心水平上胎儿肺面积除以胎儿头围计算得出LHR。有研究显示，用手工追踪法测量肺头比是评估胎儿肺容积的最佳方法[14]。有文献报道，LHR>1.35 生存率100%，LHR 1.35～0.6时生存率约61%，LHR<0.6时生存率低[3]。其他评估肺发育指标还包括实测/预测肺头比(o/eLHR)，胎儿总肺容积(TFLV)，实测/预测胎儿总肺容积(o/eTFLV)，预测肺容积比(PPLV)等[15]。评估疝入胸腔内容物压迫肺发育程度的间接指标如纵隔位移角度、肝脏疝入程度也在探索中，以期产前对胎肺的形态和功能发育进行准确评估[16]。目前 o/eLHR、o/eTFLV、肝脏疝入程度是评价CDH 致死率的较好预测指标[7]。但由于超声评估肺发育方法的操作难度较大，需要经验丰富的影像科医生经过充分的检测才能得到稳定有效的检查结果。我国目前LHR等肺发育评估影像学指标测量水平差异非常大，可信度有限，且绝大多数报告中没有描述。因此，针对我国医疗现状和患儿实际情况，有待于将LRH等影像学指标检测方法及培训制度进行规范和技术推广。

1.2 CDH的胎儿期治疗 胎儿镜下气管球囊栓塞(FETO)是胎儿期最深入研究的干预措施之一，目的是促进CDH患者的胎肺生长。FETO原理是利用胎儿肺内产生液体，通过阻止肺液流出气道来诱导肺的伸展和生长，加速肺发育[2]。目前FETO的治疗效果仍存在争议，加州大学旧金山分校首次通过开放子宫切开术引导下胎儿内镜气管阻塞的随机对照试验与传统的CDH产后治疗相比，发现存活率并没有改善。而Meta分析显示对于重度CDH患者，FETO能提高新生儿30 d和6个月的存活率。虽然FETO存在分娩时胎膜早破率较高、平均出生胎龄提前2周等不良影响[17]，但FETO手术治疗对于重症CDH胎儿是安全可行的[18]。目前的FETO方法包括在孕26～28周时通过胎儿镜置入球囊封堵气管，然后在34周时去除球囊。尽管FETO取得了进展，但它的使用仍有几个问题，包括阻塞的最佳时机、如何允许肺内压力的循环，如何识别最有可能受益的患者，以及手术存在相关风险，包括胎儿死亡、早产、胎儿或产妇感染、胎儿或产妇失血以及胎儿气道受损[19]。

目前产前干预措施还包括产前皮质类固醇治疗，一些中心的产妇会接受产前皮质类固醇治疗，以改善新生儿CDH的肺成熟。该方法在动物实验的结果是有希望的[20]，但是目前对人类婴儿治疗效果有争议[21]。根据早产儿的早孕情况，建议产前谨慎使用皮质类固醇。

2 CDH新生儿期危重症转运

2.1 CDH的分娩与生后转运 婴儿CDH的最佳分娩时机尚存在争议。Stevens等[22]报道，在择期剖宫产婴儿中，早孕期(妊娠37周)与晚孕期分娩(39～41周)相比，使用体外膜肺氧合(ECMO)的比例较低(22%vs. 35.5%)。Hutcheon等[23]分析表明，随着妊娠的进展，病死率会降低。我们建议妊娠37～38周左右分娩为佳。

目前国内许多大的儿童医学中心与产科医院是分离的,即使同在一个妇幼医院或综合性医院,也普遍存在其儿童医学中心与产科缺乏开展CDH的产前评估与微创腔镜手术的规范协调体系。因此建立儿外科与产科强强联合的危重新生儿转运体系能使CDH患儿获得及时高效的诊疗，以免延误最佳治疗时机。

美国心脏协会和美国儿科学会的新生儿复苏指南[24]支持对已知诊断为CDH的新生儿产房即刻气管插管，避免面罩吸氧。留置胃管并胃肠减压，建立静脉通道。我中心新生儿外科医生产前与产科医生联系，于产房待产，指导产科儿科医生生后处理，家属签署知情同意书后，患儿经绿色通道及时转运至SNICU[25]。为及时缓解因先天性畸形造成的呼吸异常，减轻新生儿并发症，也可在CDH胎儿分娩同时行子宫外产时处理(EXIT)，即在胎儿分娩出胎头及胎儿肩部后，不断脐带胎盘循环支持下，由新生儿科医生为新生儿进行气管插管，插管成功后断脐，在人工气囊辅助呼吸下转入SNICU，EXIT的成功实施是有赖于多学科医务人员默契配合[26]。

2.2 CDH的生后评估 CDH患儿出生后病情严重的程度以及预后差异较大，轻者可全部存活，重者病死率高达70%[27]。重症患儿由于其本身的特异性，产前干预和出生后治疗策略均与轻症患儿差异较大。因此，准确筛选出高风险CDH患儿，制定相应诊疗策略，可有效提高存活率。常用评估指标包括性别、缺损大小、出生胎龄、出生体重、1 min Apgar评分等[28-29]。据文献报道，目前国际上已有将5个复合指标的评分模型初步应用于CDH患儿的产后预后评估，包括SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1评分。其中SNAP-Ⅱ评估效能较好，其次为Brindle。SNAP-Ⅱ适用于所有危重患儿的预后评估，并非针对CDH患儿提出，主要用于评估重症患儿的整体状况，包括生命体征、酸碱平衡、呼吸系统、神经系统等的综合评估，Brindle主要涉及与CDH相关的临床指标，如评估患儿整体情况较差。两者联合可更为全面地评估CDH患儿[30]。

3 CDH围术期重症治疗

3.1 机械通气 在过去的20年里，CDH患者的存活率有了很大的提高，这主要得益于呼吸管理的改变[31]。对于需要呼吸支持的CDH新生儿，应采用温和、间歇的通气方式。目的是通过减少机械通气压力伤或高浓度氧气所造成的损伤来保护肺。气道峰压(PIP)超过28 cmH2O时与呼吸机引起的肺损伤密切相关，我们推荐新生儿复苏时使用25 cmH2O以下的PIP。当间歇强制通气控制高碳酸血症所需的PIP超过25 cmH2O时，应采用高频振荡通气或高频喷射通气[32]。高频振荡通气较常规机械通气更适宜作为初始的通气方式[33]。

3.2 ECMO ECMO对CDH生存率的具体影响仍然存在争议[33]，尽管它能提高大多数类型的严重新生儿呼吸衰竭疾病的生存率[34]。在常规治疗效果不良，且符合ECMO使用的适应证的情况下，ECMO是出生孕龄≥34周且体重>2 kg的CDH患儿的一种挽救措施。欧洲CDH协会2015年更新的共识中定义CDH患者启动ECMO支持的适应证:(1)缺氧(持续性导管前饱和度<80%～85%)；(2)酸中毒(代谢性酸中毒：乳酸>5 mmol/L或pH<7.20，呼吸性酸中毒：高碳酸血症引起的pH<7.20)；(3)高碳酸血症(持续性PaCO2>70 mmHg，导致pH<7.20)；(4)低血压[组织灌注差，尿量<0.5 mL/(kg·h)或对静脉输液和肌力支持无反应][35]。

3.3 血管活性药物 血流动力学不稳定是CDH新生儿的一种常见表现，需要及时发现、解释病因和有效治疗，以改善灌注，减轻重度肺动脉高压的影响。由于新生儿左心室小且顺应性低，CDH患儿左心室功能障碍及持续性灌注异常，因此液体治疗需谨慎以预防肺水肿[36]；对灌注不良[毛细血管再灌注时间>3 s，乳酸>3 mmol/L，尿量<1 mL/(kg·h)]和血压低于年龄标准的，晶体量一般不超过20 mL/kg；对液体缺乏及时反应通常意味着需要血管活性药物支持[32]。

多巴胺是SNICU最常用的血管活性药物[37]，可在没有改善灌注的情况下提高心率和平均动脉压，维持血压[38]。多巴酚丁胺是增强小儿心肌收缩力的首选药。在某些机构中，去甲肾上腺素和肾上腺素可作为一线药物[37]。小剂量氢化可的松对新生儿生后即刻抗药性顽固性低血压有帮助[39]。吸入一氧化氮(iNO)是治疗妊娠34周以上婴儿肺动脉高压的首选药物，它是一种选择性肺血管扩张剂，能松弛肺血管平滑肌细胞[3]。患有肺动脉高压且左心室收缩功能正常的CDH患者，iNO治疗可改善氧合，减少ECMO使用率[40]。肺血管扩张剂包括内皮素受体拮抗剂，前列环素类似物和5型磷酸二酯酶抑制剂，可有效改善患儿的血流动力学和循环功能。米力农能显著改善肺动脉高压相关的右心室功能障碍和氧合指数[41]。难治性肺动脉高压患者(即吸入一氧化氮无效)则可考虑使用西地那非[32]。由于血管活性药物的治疗决策很大程度上取决于成人的询证医学研究结果以及儿科专家的临床经验，因此血管活性药物的治疗方案的规范化仍然具有极大挑战[42]。

4 CDH的胸腔镜手术治疗

手术治疗是唯一根治CDH的治疗手段。CDH手术包括开放手术和腔镜手术。随着小儿腔镜技术的普及和成熟，在国际先进诊疗中心对于有丰富腔镜操作经验的术者，首选腔镜治疗(尤其是胸腔镜下膈肌修补术)的观点得到认可。由于其镜下操作空间充分、视野清晰且术后瘢痕较小而深受医患双方欢迎[43-45]。胸腔镜下使用补片修补较大膈肌缺损安全可行，复发病例的二次手术也可以再次选择胸腔镜手术。

2018年加拿大CDH诊治指南[28]中提出手术指征为：尿量>1 mL/(kg·h)，氧浓度(FiO2)<0.5时导管前氧饱和度85%～95%，达到胎龄正常平均动脉压，乳酸值<3 mmol/L，肺动脉压力估计值小于体循环压力；2015年欧洲先天性膈疝联盟共识[35]中提出手术适应证为达到胎龄正常平均动脉压，FiO2<0.5时导管前氧饱和度85%～95%，乳酸值<3 mmol/L，尿量>2 mL/(kg·h)，上述指南均认为手术指征为达到相对的生理稳定状态，CDH手术修复的最佳时机尚存在争议，特别是需要ECMO支持的患者[3]。在没有ECMO等设备作为后盾的情况下，延期24 h，患儿情况适当稳定后早期手术，可避免部分膈疝患儿在等候过程中出现病情变化[46]。本中心临床研究显示，如患儿生后24 h达到手术指征，则为膈疝手术适宜时间，既可以使新生儿稳定，又避免了等候时间过长导致部分CDH患儿失去治疗机会[25]。

术者应与麻醉医师良好地沟通配合，在手术中全程关注患儿血氧饱和度和PaCO2变化，一旦术中患儿心肺功能难以维持，应尽快考虑胸腔镜中转开放手术。CO2气腹在手术初始时利于脏器还纳，脏器还纳后应停止或仅在低CO2压力下(3～4 mmHg)即可较顺利完成手术。重症患儿血氧饱和度不易维持稳定，可术中依据监测情况适时暂停手术操作，患儿稳定后继续完成手术。

由于新生儿组织娇嫩，新生儿CDH在进行胸腔镜手术操作时应轻柔缓慢，避免暴力锐性推挤。将疝入内容物还纳腹腔时，可按照小肠、结肠、胃、肝脏、脾脏的顺序，先还纳空腔脏器再还纳实质性脏器，可使用胃肠等空腔脏器辅助推挤脾脏还纳入腹腔；在膈肌修补时缝合后外侧膈肌缺损严重者，可用4-0 prolene线半荷包缝合：先缝合一侧膈肌缘后，将缺损处肋间肌水平缝合，再缝合另一侧膈肌缘，将缺损膈肌两侧加固至胸壁肋间肌处，适度打紧线结，即可完成膈肌闭合修复，可有效预防CDH复发；术后常规胸腔引流，促进肺复张及预防张力性气胸[25]。

5 CDH的远期随访

近年来，CDH结果改善的重点已从降低病死率转向预防、早期识别和及时诊治远期并发症，包括心肺功能[47]、胃肠和营养[48]、神经发育[49]和肌肉骨骼问题[50]、听力损失[51]，改善儿童和家庭的生活质量[52]。美国儿科学会(Aap)提出了婴儿CDH出院后的随访指南[53]。对于这些婴儿，需要采取多学科的方法并进行长期随访，以提供监测和筛查、最佳和及时的诊断以及临床诊疗的调整[28, 32]。膈疝患儿术后定期于新生儿外科和保健科门诊复诊，积极进行肺功能锻炼，复查肺功能、胸片和CT等影像学检查，动态监测肺发育水平。对于CDH合并多发畸形的患儿进行个体化统筹治疗，安排心脏外科、泌尿外科择期治疗合并畸形，提供专业化和个性化治疗及出院指导，帮助患儿追赶发育，提供生命全周期关爱[25]。

6 结语

尽管CDH的病因不明，PPHN的治疗也存在争议，但在过去几十年中，CDH患儿的存活率呈上升趋势[54]。CDH患儿产前生后诊疗及远期随访有赖于产科与儿科密切配合，与儿科学各亚专科协同合作。新生儿外科的职责贯穿CDH患儿产前咨询、生后治疗及预后随访。因此，作为多学科协作的交叉点，应牵头产前与产科、影像科、遗传咨询对患儿病情进行评估，生后与产科配合及时转运，SNICU主导患儿的围术期重症监护，与新生儿内科、重症医学、心脏外科、呼吸内科等儿科亚专科共同制定患儿治疗方案，治疗CDH合并的呼吸功能衰竭及肺动脉高压，并在患儿基本状况稳定后手术治疗，患儿出院后与保健科、泌尿外科等专业远期随访，促进肺发育，择期治疗合并畸形。从而优化管理患儿各个阶段的过渡，最大程度为患儿提供良好生存条件，改善CDH的预后。