先天性膈疝的围产期一体化诊治

张志波

中国医科大学附属盛京医院小儿外科(辽宁沈阳 110004)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是胎儿期膈肌发育缺陷，导致腹腔内脏器疝入胸腔的先天性畸形，发病率约为1/4 000～1/3 000，患儿出生后常常因为肺发育不良及肺动脉高压而窒息、死亡[1]。随着产前检查技术的普及及诊断水平的提高，以及一体化救治水平的提高，CDH患者的生存率已明显提高，但由于严重肺动脉高压、肺发育不良等导致的总体病死率仍然高达20%～48%，且产前诊断越早的患儿往往病变越严重，病死率也越高[2-4]。这些病例目前称为先天性重症膈疝，这部分患者也是围产期一体化治疗的主要对象，重症膈疝的成功救治是进一步提高CDH治疗成功率的关键[5-7]。在多学科协作(MDT)概念引入之前，各个学科均孤军作战，常常导致会诊、治疗、转运等多个环节的脱节，延误了治疗。由于充分认识到一体化治疗对于成功救治CDH的重要意义，国内很多大型儿科疾病诊疗都成立了包括影像、NICU、新生儿外科、产科、麻醉科、手术室、医学遗传科等多个科室和部门的MDT团队。胎儿一旦诊断为CDH，MDT团队即刻启动，工作内容主要围绕着围术期怎样保证患儿的安全为主，组成MDT团队的成员相对固定，均为长期从事围产期诊断和治疗的人员。一体化的治疗模式为重症膈疝的抢救治疗制定了标准的诊疗流程，保证每个患者能够按计划有条不紊地生产及治疗，从而提高救治成功率。一体化治疗的成功实施离不开产前诊断技术的普及和完善，在我国，孕产妇在妊娠20～26周常规进行胎儿系统超声检查，多数先天性结构畸形都是在此期间被发现并诊断，产前超声如发现腹腔脏器疝入一侧胸腔伴肺组织受挤压、膨胀不良，纵隔偏向对侧、心脏受压移位等表现，即可诊断CDH[8]，此时由超声科MDT团队成员会诊确认后，通知MDT团队负责人召集团队其他成员，按照以下流程开展一体化诊疗[9]。

1 产前综合评估和产前干预措施的制定

MDT团队第1次会诊需要重点评估的内容主要包括遗传学咨询、胎儿生长发育的评估、伴发畸形的评估、畸形严重程度的评估等。

虽然硝基酚等药物可在动物实验中诱发CDH，但人类CDH的病因是什么尚不清楚，目前认为遗传因和环境因素都可能发挥着一定的作用。随着遗传诊断逐渐开展，越来越多的遗传因素被发现可能与CDH相关，其中包括非整倍体的染色体异常、结构重排、拷贝数变异(CNVs)和基因突变等，其中非整倍体的染色体异常和大片段缺失的患儿常常合并其他严重的结构或功能异常，而尚未发现某个特定基因与CDH的发生有关，因此人们认为CDH可能是多个基因异常联合作用的结果，无论如何，完整的产前诊断需包括遗传学诊断，MDT团队的进一步工作也应基于患儿是否合并严重的遗传物质异常[10]。

MDT还应该对患儿的整体发育情况进行准确评估，是否合并其他严重的结构畸形、肺发育不良的严重程度等，关于肺发育情况的评估是产前评估的另一个重点，也是目前研究最多的热点问题之一，准确评估胎儿肺发育情况关系是MDT团队决定是否进行胎儿期干预的重要基础，并且对于综合评估预后较差的患儿，应尊重家长的知情权和选择治疗方式的权利[11]。

尽管许多指标被用于预测CDH的预后，如膈肌缺损的位置、大小、肝脏是否疝入、胃是否疝入等，但均未取得一致结论[12-13]。目前应用最广泛的指标仍然是肺面积-头围比值(lung area to head circumference ratio, LHR)[4, 14]，目前认为LHR<1.0可作为诊断重症膈疝的标准，LHR越高，生存率越高、预后越好，反之则越差，研究发现LHR低于0.85的患者病死率高达100%，LHR的测量测量受“窗口期”限制，LHR的测量窗口期定为妊娠24～26周，超过窗口期的患者可以用实测/预测LHR(o/eLHR)替代，这种相对值的测量能够克服单纯测量LHR的不足之处、校正胎龄的差异，随着o/eLHR的升高，CDH病死率相应下降，o/eLHR<15%时，生存率为0，o/eLHR>45%时，生存率为75%[15]。胎儿MRI也可用于测量和计算胎儿肺容积(fetal lung volume, FLV)，将之与标准胎肺容积进行比较得出实测/预测FLV(o/eFLV)，从而判断胎肺发育情况[16]。超声评估和MRI评估实测值/预测值(o/e)越低都提示预后越差。

LHR<1、o/eLHR及o/eFLV<25%及其他一些指标如肝脏疝入胸腔、胃疝入胸腔等往往提示膈疝严重，可以诊断重症膈疝，这部分胎儿出生后需要体外生命支持的可能性极高，MDT团队要评估对其实施胎儿期干预的可能性[3-4,8]。对于其他的患者则建议其选择有MDT团队和综合救治能力的医院出生，使患儿第一时间得到合理救治，避免转运危险。

2 胎儿期干预

因为胎儿期干预有导致宫内感染和早产的风险，因此MDT团队在决定是否实施时必须慎之又慎，且仅限应用于重症膈疝，目前比较有前景的产前干预措施为超声辅助下胎儿镜下气管球囊栓塞(FETO)[17-20]，其理论基础为通过胎儿气管内置入球囊阻止胎肺内液体外溢、增大肺体积、促进肺泡发育，是否能够提高重症膈疝的总体治愈率还有待大样本随机对照研究。国内开展FETO技术的单位极少，有条件的单位可以积极开展实施，为重症膈疝的治疗提供宝贵经验。

其他胎儿期治疗主要是针对不足34周的难以避免早产给予激素促进胎肺成熟。

开放式气管封堵及开放式胎儿膈肌修补术由于其有创性、高并发症比例，及并未提高治愈率已经被摒弃。

3 产室处理

中国医科大学附属盛京医院围产期MDT团队由产科负责，产前会诊确诊为膈疝的孕母临产前入院后再次召集团队成员会诊，确定生产时间，全体团队成员做好准备，NICU团队准备好呼吸机、转运温箱及气管插管设备，保证了膈疝患儿有计划地出生、有准备地接受救治。出生后经过初步评估其呼吸情况后决定是否需要气管插管，保留脐带血，按规范流程进入NICU观察、治疗[6-7]。

重症膈疝患儿出生后应避免面罩给氧、加压通气等使胃肠道进气的给氧措施，建议气管插管改善呼吸；持续胃肠减压、避免胃肠道充气造成对肺组织的进一步压迫；并给予循环支持，使导管前血氧饱和度维持在85%～90%、避免高气道压力对肺组织的损伤。

4 产后呼吸支持和肺发育不良的处理

主要由NICU成员负责。

出生后血氧饱和度逐渐好转及常规辅助通气使呼吸状改善的患儿预后较好。近来主张对CDH患者采用温和的通气模式及允许性高碳酸血症，辅助通气首选常频呼吸机的压力模式，避免高气道压造成的进一步肺损伤，目的是使导管前PaO2>60 mmHg，血氧饱和度>90%，PaCO2<60 mmHg。如果常频通气不能达到有效通气，或者需要高气道压才能维持二氧化碳分压和血氧饱和度，则要考虑转变为高频通气或体外膜肺氧合(ECMO)[6-7]。其中ECMO在国外已经有很成熟的经验，可使一部分重症患者循环呼吸功能稳定，顺利过渡到手术期，国内经验尚有待积累。

应用固尔舒等肺表面活性剂促肺成熟是NICU常用措施，但对膈疝肺发育不良的疗效不明确。其他降低肺动脉压的治疗方法包括α受体阻断剂、前列腺素衍生物、环氧酶抑制剂(吲哚美辛)等，疗效均不确定；钙通道拮抗剂、前列环素衍生物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂(如西地那非)以及NO吸入(iNO)等的疗效也有待于进一步观察。

NICU团队必须与新生儿外科团队密切合作，随时观察患儿病情变化，确定手术时机。

5 手术时机及手术方法的选择

前期救治都是为了给成功手术创造时机，因此新生儿外科团队一定把握好这一关键环节。

早期对CDH的治疗存在误区，认为越早手术解除压迫肺部压迫效果越好。但结果并不理想，术后患儿经过短暂缓解后，很快出现肺动脉高压、大血管水平的右向左分流、难治性低氧血症、最终呼吸循环衰竭死亡。现已逐渐认识到CDH致死的主要原因是肺发育不良及肺动脉高压，因而治疗的成功不是单纯手术能达到的，因而新的观点认为出生后经过早期复苏达到临床稳定期再手术效果优于急诊手术组。

CDH标准化治疗小组分别于2010年和2015年制定了欧洲共识，并将以下指标作为临床稳定的标准：平均动脉压正常、吸入氧浓度<50%时血氧饱和度维持在85%～90%、血乳酸<3 mmol/L、尿量>2 mL/(kg·h)[6-7]。

低风险CDH患儿，手术时间不影响预后，因而临床指标稳定即可手术，不提倡长时间等待；对于重症膈疝术前临床指标稳定48 h之内即应手术[21-23]，过长时间的观察是不必要的。

MDT团队中的医学影像、NICU、新生儿外科、麻醉科和手术室应共同判断并为患者获得最佳手术效果创造条件。

手术方式可选择经胸、经腹、开放或微创，目前多数外科医生倾向于胸腔镜膈肌修补[24-25]，术中应注意避免高碳酸血症和严重酸中毒对患儿造成的影响，无论采用哪种术式，都应该遵循患者安全、避免进一步伤害的原则，采用最有把握的术式[26]。术后新生儿外科团队要与NICU团队继续合作协同治疗。

综上所述，CDH的成功救治及重症膈疝治疗水平的提高需要多学科协同合作，MDT团队的成立实现了学科整合，能够为患者提供最高效优质的一体化诊疗服务；完整的数据、及时的沟通与反馈能够加强各个学科对疾病的认知，为进一步提高CDH的救治成功率提供更好的保障。