他汀类药物致新发糖尿病风险的研究进展

郑国超

心血管疾病已成为人类健康的主要威胁，是当前全球人口的首要致死病因[1]。心血管疾病的共同病理基础是动脉粥样硬化，高脂血症是冠心病最主要的危险因素[2～4]。降低血胆固醇水平可抑制动脉粥样硬化的进展，各指南均推荐应用他汀类药物对心血管疾病患者进行降脂治疗[5～7]。他汀类药物是3-羟基-3甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂，通过降低低密度脂蛋白胆固醇来保护心血管，具有良好的药效与耐受性，但长期应用可能导致新发糖尿病(NODM)。笔者就他汀类药物致新发糖尿病风险的相关问题综述如下。

1.他汀类药物可致新发糖尿病的循证

在2008 JUPITER的研究报告发表之前，学术界对于他汀类药物能够降低糖尿病风险的观点一致，如2001年Freeman等研究报告显示他汀类药物可能减少患者罹患糖尿病风险。2008年JUPITER发表在《新英格兰医学杂志》的研究得出了与之完全相反的结论，研究认为他汀类药物可增加患者罹患糖尿病风险的概率，该研究首次揭开了人类发现他汀药物可诱发新发糖尿病的可能风险。也有部分学者采用对照试验针对他汀类药物类别以及用药量的疗效进行了相关临床试验，得出药物种类与剂量差异会引起新发糖尿病风险差异的结论，如韩国的Yoon等[8]研究结果表明，匹伐他汀增加新发糖尿病风险最小。从此他汀类药物对代谢性疾病风险的影响机制受到学术界关注。

2.他汀类药物的药理作用机制

他汀类药物是通过抑制HMGCoA转化成甲羟戊，阻隔下游胆固醇的生物合成，促使肝细胞内胆固醇水平下降来激活胆固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)，从而使SREBPs与SREBPs裂解激活蛋白在内质网内形成复合物。该复合物在高尔基体被蛋白酶裂解形成SREBPs片段后进入细胞核并上调低密度脂蛋白(LDL)受体等多种基因的表达，使肝细胞表面LDL受体表达提升并在血液中摄取更多LDL，以此降低循环LDL水平。

依据他汀类药物的来源与结构，可将其分为1型和2型两种，1型主要有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等；依据理化特性又可分为亲水性与亲脂性两种，前者包括普伐他汀、瑞舒伐他汀，后者主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。这些药物由于分子结构、服药时间、半衰期、代谢途径以及生物利用等方面存在一定差异，故药理作用也存在一定差异。

3.他汀类药物增加新发糖尿病可能为一种类效应

他汀类药物与新发糖尿病的相关性的报道较多，但对这种相关性的具体认知目前仍存在分歧：一种观点认为他汀类药物与新发糖尿病的相关性属于类效应，另外一种观点认为他汀类药物与新发糖尿病的相关性属于个别效应。有荟萃分析研究表明他汀类药物增加新发糖尿病估计为类效应现象，但也有研究显示不是所有他汀类药物都会导致患者血糖参数发生变化，并得出与之相反的结论，即该类药对葡萄糖稳态影响估计并非为类效应[9～11]。

Yoon D等[8]在研究中将辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀进行分析，发现即不同种类的他汀类药物都可轻度增加新发糖尿病，且这种风险并未因药物种类存在差异而改变，无论特性属于亲水性还是亲脂性，差异均可忽略不计，并得出了他汀类药物增加新发糖尿病风险为类效应的研究结论。也有研究显示，匹伐他汀对患者的血糖参数不会引起恶化，故而不赞同类效应这一观点。CHIBA在研究中随机抽取了45例患者，将阿托伐他汀和匹伐他汀作为研究对象，对这两种药物的疗效、安全型等进行了调研，结果发现匹伐他汀不会引起2型糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)升高，但该项试验存在样本较小、随访期短的问题，研究结果不具代表性。Thakker D等[12]荟萃分析纳入了163039例参与者，并随机分配到29个试验组中，参与人员中有41863例无糖尿病。结果发现，应用他汀类药物可致新发糖尿病的风险率可增至12%，尤以阿托伐他汀(80mg)致病概率最甚，其次有瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀(低剂量组)等。此研究结论反映出他汀类药物可增加新发糖尿病风险率，致病风险率差异与药物种类存在一定关联，但均属于一种类效应；另一方面反映出临床给予患者他汀类药物类别不同导致的新发糖尿病病症程度也存在不同，此研究中的入组对象范围较广，具有普遍性与代表性，结论具有较大参考价值。

4.他汀类药物致新发糖尿病的可能机制

4.1 影响胰岛素的敏感性 他汀类药物在导致糖尿病的同时是否影响胰岛素敏感性，目前观点不一致。一项Meta分析发现普伐他汀会使机体对胰岛素更加敏感，辛伐他汀能够让敏感程度低于未应用前，若统计所有他汀类药物对胰岛素的敏感性，和对照组进行比较，其对胰岛素敏感性并不产生影响[12]。

4.2 影响胰岛素分泌 他汀类药物可影响患者血糖水平这一观点早已成为医学界研究的重点与热点，且有部分研究显示部分他汀类药物不仅升高患者血糖，还可引起新发糖尿病。亲水性与亲脂性两类他汀药物对血糖的影响不相同，前者对肝细胞具有较高选择性，后者虽选择性较低但能进入肝细胞与其他组织和细胞。王露洁等[13]研究结果表明，与亲水性他汀类药物相比，亲脂性他汀类药物致新发糖尿病风险更高。辛伐他汀能够干扰ATP敏感性钾通道与电压门控钙通道，还可抑制胰岛素分泌与钙离子释放。

4.3 抑制HMGCoA还原酶 他汀类药物是HMGCoA还原酶抑制剂，抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA转化为甲羟戊酸，不仅可以降低患者胆固醇水平，还可能借助改变细胞信号通道来影响诸如甲羟戊酸等其他中间体生成。下游产物FFP降低可导致类异戊二烯合成降低，类异戊二烯的作用是增加细胞膜上葡萄糖转运蛋白4以促进脂肪细胞对葡萄糖摄取的增加。他汀类药物可借助下调类异戊二烯合成诱导胰岛素抵抗，以及降低葡萄糖转运蛋白4转位到细胞膜。

4.4 诱导β细胞凋亡 引起胰腺β细胞衰亡的原因，一是机体产生的氧化反应，二是机体发生的炎症反应，β细胞虽能够获得存活却需要依赖体内的脂蛋白[14]。LDL-C对β细胞具有双重功能，一方面可在一定程度上抑制β细胞增殖，另一方面β细胞能够正常存活需要LDL-C的保护。他汀类药物对内外源性胆固醇会产生一定影响，对内源性胆固醇的影响是干扰其合成，对外源性胆固醇的影响是可能会激活其内β细胞中的有害免疫炎子，导致β细胞功能受阻[15]。β细胞的增殖可通过瘦素与脂联素完成，两者通过诱导与提升活性氧水平帮助β细胞增殖，临床采用他汀类药物就是借助药物来抑制瘦素与脂联素的水平，从而达到诱导β细胞凋亡的目的。

4.5 损伤胰岛素信号通路 胰岛素受体底物-1(IRS-1)/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶通路(AKT)是胰岛素信号通路的传导途径。细胞外存在的胰岛素与其表面的胰岛素受体α亚基组合，引起受体β亚基内部构造变化，影响受体上的酪氨酸残基使其发生磷酸化，进而与IRS-1上的PTB结构组合并重新构造，使PTB也发生磷酸化。葡萄糖转运蛋白4作为一种血糖转运体，需要借助胰岛素介导将外周血糖转运到胞内。洛伐他汀和阿托伐他汀磷酸化的IRS-1与PI3K结合，从而激活包括蛋白激酶B等在内的多种蛋白，再借助已经被磷酸化的蛋白激酶通路来加快葡萄糖转运蛋白4，使血糖浓度降低。他汀类药物通过干扰IR/IRS-1/AKT信号级联以影响GLUT4的正常发挥和糖原的正常合成，阻碍葡萄糖摄取并发生胰岛素抵抗。对胰岛素信号通路的干扰强弱程度与他汀类药物的类别存在关联。

4.6 抑制脂肪细胞成熟分化以及其他可能机制 Nakata M[16]等在研究中发现，部分他汀类药物(如阿托伐他汀、洛伐他汀等)对脂肪细胞成熟分化具有抑制作用，从而影响葡萄糖转运蛋白4的表达及脂联素分泌。脂联素是脂肪细胞分泌的一种激素，脂联素降低可能是肥胖引起胰岛素抵抗和糖尿病的机制。但并非所有他汀类药物都能下调与影响脂联素分泌，种类不同的他汀类药物治疗个体的脂联素水平可反映为提升、下调和无改变几种状况。

他汀类药物致糖尿病其他可能机制还体现在：改变炎症途径以提升胰岛素抵抗等；损坏脂肪细胞和胰腺β细胞的线粒体作用，引起胰岛素非正常分泌与提升外周胰岛素抵抗；诱导患者肌肉与能量不能正常发挥；导致患者骨骼肌萎缩而引起胰岛素抵抗提升。

5.他汀类药物致新发糖尿病的相关原因

5.1 用药量 他汀类药物剂量是否增加新发糖尿病风险目前存在一定争议，既往研究赞同高剂量应用他汀类药物可增加新发糖尿病风险，但也有观点认为剂量多少对是否增加新发糖尿病风险并无明显关联。Preiss等[17]在对32752例患者研究中发现，对患者分别予以强化剂量(即阿托伐他汀或辛伐他汀80mg,1次/天)以及中等剂量(即普伐他汀40mg，辛伐他汀10～40mg和阿托伐他汀10mg,1次/天)的治疗，结果显示糖尿病发生概率分别为4.4%与4.0%。日本学者Taguchi I等[18]在分别应用高低剂量的匹伐他汀对患者进行治疗时发现，组间剂量差异对致新发糖尿病并无明显影响。

5.2 亲脂性 有研究认为他汀类药物引起糖尿病风险的原因可能与其具有亲脂性的特性存在一定关联。有研究显示，亲水性他汀类药物比亲脂性他汀类药物维持血糖稳态效果更理想。亲脂性他汀类药物更容易与细胞膜亲近并进入其内，借助亲脂性这个特性，对通过葡萄糖刺激胰岛素分泌的内源性代谢通道进行了控制。亲脂性他汀类药物通过对β细胞的细胞毒性或抑制HMGCoA对胰岛素分泌产生抑制作用[19]。

5.3 其他高危因素 导致糖尿病发病的因素多且复杂，包括年龄、性别、遗传等因素，自身基础病症也是致病的高危因素，比如肥胖、血压血脂高、胆固醇高等。

6.降低他汀类药物导致糖尿病风险的措施

6.1 老年患者及特殊人群应减少用药剂量 应用他汀类药物的患者以老年人居多，老年患者又因自身普遍存在一些基础疾病，用药安全应引起临床高度重视。《中国成人血脂异常防治指南》[20]建议老年人治疗从小剂量起始，逐渐加量至达目标值，并注意监测肝肾功能和肌酸激酶(CK)水平。

6.2 避免药物相互作用 急性冠脉综合征患者是他汀类药物的主要应用群体，用药时通常匹配阿司匹林与氯吡格雷抗血小板聚集，达到预防消化道出血的目的，也可同时服用质子泵抑制药(PPI)。辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀均经过CYP3A4途径代谢，与氯吡格雷联用会共同竞争CYP3A4的同一结合位点引起药物相互作用而降低药效。故应用他汀类药物时应避免将与氯吡格雷联合用药。PPI抑制药经过CYP2C19在肝脏代谢，在应用同样经CYP2C19代谢的瑞舒伐他汀时若需加用PPI抑制药，可选择抑制作用较小的泮托拉唑或雷贝拉唑，以降低药物间的相互作用。

7.总结与展望

他汀类药物能够增加新发糖尿病的发生风险[21,22]。临床应用他汀类药物对心血管疾病患者治疗时，应在两种疾病风险发生率之间权衡，看何种方式更利于患者。他汀类药物可致新发糖尿病的研究已持续多年，随着研究不断深入越来越多的证据显示他汀类药物与新发糖尿病存在一定相关性，其导致新发糖尿病的可能机制包括影响胰岛素的敏感性和分泌、诱导β细胞凋亡以及损伤胰岛素信号通路。他汀类药物导致血糖受影响的原因较为复杂，最终可能通过影响胰岛素分泌、增加其抵抗发生[23,24]。降低他汀类药物用药发生新发糖尿病风险，可应用降低特殊人群剂量与避免药物间相互作用等措施。因他汀类药物有利于保护患者的心脑血管，故心脑血管疾病患者仍需继续应用该类药物，医师在给予患者治疗前，需要依据患者多种致病因素分析判定，再谨慎选择药物与给药剂量，同时还要加强患者血糖的监测，依据血糖情况调整用药方案。