夜间高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对靶器官损伤及治疗进展

周玉玲 李兴德

人体的血压具有一定的昼夜节律，夜间高血压是指患者在夜间(睡眠时)或00:00～06:00的平均血压≥120/70mmHg。根据睡眠时血压下降程度将血压分为以下类型:①勺型血压(睡眠时血压较清醒时下降10%～20%)；②非杓型血压(睡眠时血压较清醒时下降<10%)；③反勺型血压(夜间血压不降反而明显升高)；④超勺形(睡眠时血压较清醒时下降>20%)[1]。睡眠呼吸暂停综合征是指7h睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或呼吸紊乱指数≥5次/h，分为三型：①阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)：即睡眠时口和鼻气流停止或减低，但胸、腹式呼吸仍存在。②中枢型睡眠呼吸暂停综合征：即睡眠时口、鼻气流和胸、腹式呼吸运动同时停止，膈肌和肋间肌也都停止。③混合型：即一次呼吸暂停过程中开始出现中枢型呼吸暂停，继之出现阻塞型呼吸暂停[2]。

不同国家夜间高血压的发病率不同，其中我国、日本和南非的发病率分别为10.9%、10.2%和10.5%，高于西欧(6.0%)和东欧(7.9%)[1]。以上数据提示，夜间高血压在临床并不少见，且我国的发病率较高。Friedman等人研究发现，在血压正常组、可控制血压组和难控制血压组夜间高血压的发病率分别为9.6%、23.1%和84.6%[3]。由此可见，夜间高血压发病率与血压控制不良有一定的相关性。近年来许多研究显示，当合并OSAHS时夜间血压往往下降不明显甚至上升，使得夜间高血压的血压上升程度增高，从而加重靶器官的损伤。目前可通过无创振荡血压测量装置、氧触发夜间血压监测等方法研究夜间血压与OSAHS之间的关系。本综述主要介绍夜间高血压、OSAHS的发病机制及其相互影响、两者共存时对靶器官损伤的病理机制以及治疗。

1.夜间高血压与OSAHS

流行病学调查显示OSAHS与高血压有强相关性，高血压患者合并有OSAHS的比例为37%～56%，70%的难治性高血压患者存在OSAHS[4]。HOBZOVA等的一项前瞻性多中心研究发现，OSAHS患者常出现夜间血压升高，并以非杓型的模式出现，即使是轻微的OSAHS也可能阻止夜间血压的生理下降，甚至可能使夜间血压上升，即使没有高血压，一些OSAHS患者夜间血压也会升高[5]。

上述资料提示，夜间高血压和OSAHS之间可能存在共同病因或互为病因，Booth JN等的一项研究发现，夜间高血压与不良社会条件、压力、歧视、高盐饮食、肥胖及低体力活动有关，而与基因、遗传无明显相关性[4]。付英等报道，年龄、性别、体重指数、颈围及腹围是OSAHS的独立影响因素，且OSAHS严重程度随BMI、颈围及腹围的水平升高而加重[6]。因此推断不良社会条件、压力、高盐饮食、肥胖等为两者的共同病因。夜间高血压与OSAHS均会加重对方的严重程度，故考虑互为病因。

Nobuo Sasaki等使用无创振荡血压测量装置研究血压与OSAHS之间的关系，结果显示OSAHS期间的血氧饱和度降低程度和睡眠阶段血压的升高程度明显相关，即当OSAHS发作终止时会引起血压升高，且血压的升高程度决定于OSAHS发作的特征、睡眠时相及血氧饱和度下降程度，通过氧触发夜间血压监测方法也得到相似的结果。其机制为OSAHS持续时间越长，通气驱动力越低，导致快速眼动睡眠时的氧饱和度降低，交感神经激活增加，迷走神经张力降低，压力感受器调节降低，从而使得血压升高[7]。OSAHS患者夜间反复间歇性缺氧，从而导致缺氧-复氧现象重复发生，严重者甚至出现在呼吸暂停事件结束呼吸恢复时，血氧饱和度还未恢复到正常值便再次进入下一个呼吸暂停事件，从而致患者整个夜间的缺氧情况严重。每次血氧下降刺激交感神经兴奋，引起血压的迅速上升[8]。上述证据显示，夜间OSAHS会引起夜间血压升高，且血氧饱和度下降的程度、缺氧到复氧的间隔时间长短可能是OSAHS引起血压升高程度的主要决定因素。

2.夜间高血压合并OSAHS对靶器官的损伤

生理状态下，当人们进入睡眠状态时的血压调节会使血压降低10%～20%，形成血压勺形模式。反之，如果血压调节障碍，则形成非勺形甚至反勺形血压，血压模式的改变可增加患心血管、肾脏及脑科疾病的风险[9]。

2.1 夜间高血压合并OSAHS对心血管的损伤 心血管是高血压重要靶器官之一，Cesare Cuspidi等的一项由1682名患者参与随访10年的研究发现，最终发展为左心室肥厚的患者夜间平均收缩压和最低收缩压值均较无左心室肥厚患者高，故提出夜间收缩压平均值和最低收缩压的水平是新发左心室肥厚的预测因子[10]，推断夜间高血压可致左室肥厚。Presta V等提出，隐匿性高血压对高血压相关器官损伤的风险更高，主要包括左心室肥大和颈动脉粥样硬化，特别是反勺型的隐匿性高血压[11]。而OSAHS是导致夜间高血压的主要危险因素[12]。

Shantanu Singh等发现OSAHS患者夜间低氧血症可致全身炎症介质的释放，从而损伤血管内皮功能、加重动脉粥样硬化，夜间低氧可增加房颤、右心衰和肺动脉高压等发病风险[13]。Macy M.S Lul等指出OSAHS和高血压是心血管疾病的独立危险因素，在难以控制的高血压患者中，伴有重度OSAHS患者的hsTnI水平高于无OSAHS或OSAHS程度较轻的患者，且OSAHS严重程度与hsTnI水平呈正相关[14]。同样，Jennifer Gehring等研究发现，重度OSAHS患者在夜间会出现血压叠加，使得收缩压值极高、血氧饱和度极低，从而增加夜间发生心血管事件的风险[15]。另外，Thomas Gaisl等发现OSAHS合并高血压是导致胸主动脉扩张，主动脉夹层的主要危险因素[16]。夜间高血压合并OSAHS时，可致夜间血压升高或不降、低氧血症、启动炎症反应等，最终加重心血管的损伤。

仅OSAHS或夜间高血压存在时，均可导致动脉粥样硬化、心室肥厚等不良事件。当两者共存时，二者相互影响、相互叠加形成恶性循环，使得夜间血压不降、升高或血压模式改变及夜间低氧从而加重心血管损伤。因此，通过降血压、纠正异常血压模式、治疗OSAHS，甚至改善其中之一均可阻断此恶性循环，减轻心血管损伤。

2.2 夜间高血压合并OSAHS对肾脏的损伤 肾脏是机体供血较丰富的器官，成人每分钟肾血流量约1200ml，相当于心排出量的1/5～1/4，故肾脏对缺血、缺氧较为敏感。在重度OSAHS中，高血压的发生与夜间血压变异性增高及缺氧时间密切相关，微觉醒及缺氧可引起血压的急剧增高，而缺氧占有主导地位[17]。Bisher Abuyassin等发现，OSAHS小鼠模型中，间歇性缺氧会导致肾小球增生肥大和肾小球系膜基质扩张。此外，该研究显示，在间歇性缺氧的2个月后，肾细胞凋亡显著增加，与对照组相比较，试验组(间歇性缺氧)的小鼠尿白蛋白排泄增多[18]。Gbemisola A.Adeseun等发现OSAHS与肾小球超滤有关，可能是蛋白尿的独立预测因子，是慢性肾脏病进展的危险因素[19]。

OSAHS可通过引起神经、激素、炎症和血管级联反应引起长期血压升高[20]，在持续的高血压作用下，肾脏微循环可发生功能上和结构上的改变，变化的本身会进一步升高血压而形成恶性循环。长期的高负荷及低氧状态，使得血黏滞度增加、血流缓慢，易致微小血栓形成，进一步加重肾脏组织缺血缺氧，OSAHS引起夜间血压波动，直接损害血管内皮，激活RASS系统，启动炎症反应以及引起靶器官功能细胞凋亡[21，22]。

上述研究显示，OSAHS或夜间高血压均可引起肾细胞凋亡、蛋白尿及肾小球病变，当两者共存时，OSAHS导致缺氧使肾细胞凋亡，夜间高血压引起肾脏微循环障碍，两者共存可加重肾脏损伤。

2.3 夜间高血压合并OSAHS对大脑的损伤 成人流经脑组织的血流速度为750～1000ml/min，占心搏出量的20%，脑组织耗氧量占全身的20%～30%，脑能量来源主要依赖于糖的有氧代谢，几乎无能量储备，因此脑组织对缺血、缺氧十分敏感。OSAHS患者夜间反复缺氧，缺氧-复氧交替势必会影响大脑的代谢，同时昼夜血压节律的紊乱导致脑血管调节功能障碍，当两者共存时可能会导致患者脑血管意外发生率增高。

Ma JF等发现单发和多发的无症状性脑梗死在非勺型血压患者中比勺型血压患者更常见。进一步分析有症状组和无症状组脑梗死组时发现颈动脉斑块和高血压病程是无症状性脑梗死的独立危险因素。该研究还发现夜间血压下降与无症状性脑梗死呈负相关，以及血压昼夜节律异常可能是脊髓损伤的危险因素之一[23]。黄慧玲等的一项纳入294例患者的回顾性研究显示，在缺血性和出血性脑卒中患者中，分别有82.6%和78.7%的患者正常的血压昼夜节律消失。两组夜间高血压的患者比例分别为80.8%和76.4%；Logistic回归分析显示，入院时的收缩压、24小时舒张压以及晨峰收缩压是夜间高血压的相关因素。入院时收缩压每增10mmHg，发生夜间高血压的风险升为原来的1.41倍[24]。上述证据支持了血压昼夜节律的改变会增加脑血管意外风险的事实，尤其缺血性脑血管意外。陈敬绵等报道，中度和重度OSAHS是脑卒中的独立危险因素，独立于包括高血压在内的其他脑卒中危险因素，其发生机制主要与内皮功能紊乱、神经调节异常、代谢异常、脑血流动力学改变、高凝状态、昼夜节律，以及导致高血压、动脉粥样硬化和心律失常等卒中危险因素相关[25]。

3.夜间高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的治疗

李俊伟等发现单纯夜间高血压患者的靶器官损伤与全天高血压患者类似，且心脑肾不良事件的发生率也与全天高血压患者类似[26]，故治疗夜间高血压是必要的。夜间高血压与OSAHS互为因果，为降低夜间血压、减轻靶器官损伤，当两者共存时需同时治疗。

3.1 夜间高血压的治疗 根据患者的并发症、血压水平选择合理的降压药物。对于降压效果差或不明显的患者可选择联合降压治疗，如对于老年原发性高血压患者治疗中联合使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪能够显著提高治疗的有效率，降低不良反应的发生率[27]。苏易的研究发现，氨氯地平联合厄贝沙坦/氢氯噻嗪可有效降低老年高血压患者血压水平，并且改善高血压患者血压的昼夜节律[28]，通过24小时动态血压监测，根据血压升高或峰值出现时间及药物起效时间、半衰期等，合理选择药物种类、制剂类型及给药时间以恢复血压的正常昼夜节律。李广会等对夜间高血压患者予以拉西地平4mg/d 19:00口服，2周后患者舒张压和收缩压明显下降[29]。Mitsuo Kuwabara等人的研究表明睡前服用卡维地洛20mg可降低患有OSAHS患者缺氧峰值收缩压23mmHg[30]。

3.2 OSAHS的治疗 OSAHS对靶器官损伤或引起夜间高血压的主要机制是缺氧，根据患者自身引起OSAHS的病因针对病因治疗，纠正缺氧。例如，肥胖患者先予减重，夜间缺氧严重者可予鼻导管吸氧、佩戴呼吸机等对症处理。合并气道梗阻时，可通过持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗，CPAP治疗不仅能纠正患者夜间低氧血症，而且还能降低睡眠AHI，睡眠呼吸暂停越重，疗效越明显，同时能显著减少冠心病合并OSAHS患者心律失常的发生率、降低血清NT-ProBNP水平及改善心室重塑[31]。同时，CPAP治疗可恢复患者正常的昼夜节律模式，Shayan Khoshkish等的一项横断面研究显示，难治性高血压通过持续气道正压通气可获益，白天血压可降低6.5mmHg[32]。Marie Joyeux-Faure的一项随机对照试验发现，3个月积极的CPAP治疗显著降低患者夜间的收缩压和耐药性高血压[33]。Gerard Torres等对181名患有肥胖症和中重度睡眠障碍的患者给予减肥+持续气道正压通气干预24周后，患者收缩压下降约14.4mmHg[34]。同时，CPAP有助有减少脑卒中后抑郁、嗜睡和打鼾症状，可以促进神经系统功能、认知功能以及运动功能的恢复，提升整体生活质量。

3.3 外科手术及其他治疗 通过病因治疗，改善生活方式；如减重、限制钠盐摄入、戒烟限酒、缓解生活压力，予吸氧、佩戴呼吸机等处理后若患者夜间低氧血症仍不能纠正，确定有气道梗阻，可考虑外科手术。外科手术包括悬雍垂软腭咽成形术、下颌骨前移或舌骨悬吊术及气管切开造口术。Daniel Neu等提出，口腔矫治器可能是治疗OSAHS的一个新选择[35]。若存在严重心肺疾病不能耐受手术或不愿行手术治疗者可采取吸氧等对症治疗。

4.展望

长期未控制的夜间高血压患者，其心血管及肾脏等靶器官损伤的风险较正常血压组更高，当合并OSAHS时，两者相互影响并形成恶性循环，使得靶器官损伤更为显著。心血管、肾脏及大脑是高血压主要的靶器官，当合并夜间高血压及OSAHS时靶器官损伤更为严重，因此当发现有血压升高或存在OSAHS时，应尽早行24小时动态血压监测(Ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)，分析ABPM中的各种指标，如高血压指数、日变化指数、血压分型等，能为相关疾病的预后提供有用信息，也可用于监测降压治疗的疗效。此外，ABPM是诊断白大褂、假性高血压和夜间高血压最有效的单一工具[36]。对于难治性高血压，需行睡眠呼吸监测及早发现OSAHS并予以早期干预，因此，在临床工作中，有条件行24小时动态血压监测、睡眠呼吸监测者，建议加强以上检查以增加夜间高血压、睡眠呼吸暂停的检出率。此外，无论是高血压还是OSAHS患者，第一次诊断时均应对靶器官进行评估并隔期复查相关指标。