Kisspeptin与妊娠及其相关疾病关系的研究进展

韩昕宇，吴天强，冯晓玲

1996年Lee等[1]首次发现编码kisspeptin的kiss-1基因，通过互补DNA（complementary DNA，cDNA）分析比较了转移性和非转移性黑色素瘤细胞中信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表达差异，发现了一种只在非转移性黑色素瘤细胞中表达的mRNA，并将这个位于人染色体1q32的cDNA片段命名为kiss-1。Kisspeptin最初被认为是多种肿瘤的转移抑制因子，直到有研究发现kisspeptin受体G蛋白耦联受体54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）的功能丧失是单纯性促性腺激素分泌不足的性腺机能减退症（isolated hypogonadotropic hypogonadism，IHH）发生的原因之一，证实了kisspeptin及其受体在下丘脑-垂体-性腺（hypothalamus-pituitary-gonad，HPG）轴的生理过程中发挥着重要作用[2]，从而使之后的研究重点转移到探索kisspeptin调节女性生殖功能的作用机制。近年有研究表明，与选择性终止妊娠者相比，自然流产者胎盘组织中kiss-1蛋白的表达水平显著降低[3]，表明kisspeptin在妊娠的建立和维持中发挥重要作用。另有研究发现其可参与调节胰岛对妊娠的适应，维持妊娠期葡萄糖稳态[4]，这为复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）、子痫前期（preeclampsia，PE）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等妊娠相关疾病提供了新的治疗靶点。本文就kisspeptin 在生理妊娠过程中的作用机制及其与妊娠相关疾病关系的研究进展进行综述，以期为妊娠相关疾病的病理机制及其早期诊断、预后监测和治疗方案的进一步研究提供参考。

1 Kisspeptin概述

1.1 Kisspeptin及其受体的生物学特性Kisspeptin是由kiss-1基因编码的肽类激素，因在Hershey巧克力“Kiss”的产地宾夕法尼亚州发现而得名，其中“SS”表示抑制物序列（suppressor sequence），可体现kiss-1对肿瘤转移的抑制作用。人类kiss-1基因位于1号染色体长臂的1q32～41区，其结构包括4个外显子和3个内含子，其初始编码的前体蛋白由145个氨基酸构成，无生物活性，但可被进一步水解为不同氨基酸的有生物活性的多肽，包括kisspeptin 54、kisspeptin14、kisspeptin13和kisspeptin10，四者统称为kisspeptin，kisspeptin家族成员的羧基端均包含Arg-Phe-NH2序列，且生物活性和功能相似[5]。Kisspeptin通过与其特异性受体结合才能发挥调控作用，1999年Lee等[6]在人及鼠的大脑中发现了kisspeptin受体，一种G蛋白耦联受体视黄素家族蛋白，并将其命名为GPR54，又称为AXOR12、hOT7T175和KISS1R，人类GPR54基因定位于19号染色体，包括5个外显子和4个内含子，其跨膜区与大鼠GalR1（45%）、GalR3（45%）和GalR2（44%）有显著的同源性，编码一个含398个氨基酸的蛋白，该蛋白的分子质量为75 ku。Kisspeptin与其受体GPR54结合后可激活Gq/11蛋白，进而激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），促使细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（phosphatidylinosital biphosphate，PIP2）水解产生第二信使三磷酸肌醇（inositol-triphosphate，IP3）和二酰甘油（diacylglycerol，DAG），IP3可增加Ca2+在细胞质内的浓度，从而改变渗透性；DAG可激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），进而通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路调节细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2）的磷酸化，发挥相应的生物学效应[7]。

1.2 Kisspeptin的生理功能Kisspeptin及其受体在人类等哺乳动物的多个器官和组织中广泛分布并表达，在发现之初其生理功能被认为是抑制恶性肿瘤转移，kiss-1基因可调控恶性肿瘤的侵袭和转移过程，其表达的异常可导致乳腺癌、子宫内膜癌和膀胱癌等恶性疾病的发生[8]。之后对kisspeptin的研究转移到生殖领域。目前已有研究证实kisspeptin可通过作用于下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）神经元，诱导GnRH脉冲分泌，进一步驱动垂体释放黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），从而参与性别分化、青春期启动、类固醇激素生成、卵泡成熟和排卵等生殖生理过程，kisspeptin在垂体和卵巢水平也有额外的表达和作用位点，除了中枢调控作用，kisspeptin还可发挥外周调节作用[9]。除了调控HPG轴的功能外，kisspeptin还可作为连接能量与生殖的纽带，将外周代谢信号传达给GnRH神经元，通过调控瘦素、胰岛素和脂联素等代谢因子参与维持摄食、葡萄糖稳态等能量平衡[10]。在正常情况下，血清kisspeptin水平很低，但在妊娠早期血清中的kisspeptin水平可急剧上升至非妊娠期的900倍，妊娠晚期甚至可以达到非妊娠期的7 000倍，在产后的几天内便会降低至非妊娠水平，与人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）在妊娠期间的动态表达相似，且对早期流产的诊断性能高于β-hCG[11]。妊娠期间血清kisspeptin水平的显著升高源于子宫内膜和胎盘，kisspeptin可参与调控子宫内膜蜕膜化、滋养细胞适度侵袭、胎盘形成和胚胎植入等妊娠生理过程，由胎盘释放到血液循环中的kisspeptin还可通过与胰岛β细胞上的GPR54受体结合而调节胰岛对妊娠的适应，刺激胰岛分泌胰岛素从而维持妊娠期间母体的葡萄糖稳态[12-13]。

2 Kisspeptin在生理妊娠中的作用

2.1 Kisspeptin对子宫内膜蜕膜化的调节作用子宫内膜蜕膜化是子宫内膜组织为更好地适应胚胎着床而在分泌晚期即开始发生的重塑过程，主要表现为细长的子宫内膜基质细胞（endometrial stromal cell，ESC）增殖分化为肥大、圆形的蜕膜化基质细胞（decidual stromal cell，DSC），此过程受卵巢分泌的孕激素（progesterone，P）调控，并在催乳素（prolactin，PRL）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP-1）等蜕膜化诱导因子的刺激下完成，在妊娠的建立和维持过程中发挥着重要作用[14]。

2014年有研究发现kiss-1和GPR54 mRNA及其蛋白在正常妊娠早期（6～8 d）小鼠和人工诱导体内蜕膜化的假孕小鼠蜕膜基质细胞中的表达均显著升高，并在体外间质细胞培养模型中发现kiss-1和GPR54 mRNA的表达随着间质细胞蜕膜化的进展而逐渐升高，使用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）敲低kiss-1则会减弱细胞周期蛋白D3（cyclin D3）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）的表达，显著抑制了子宫内膜基质细胞蜕膜化的进程，表明kisspeptin及其受体在小鼠妊娠早期蜕膜化的过程中起重要作用[15]。除了动物实验外，Baba等[16]从接受宫腔镜检查的健康女性及因子宫内膜癌行子宫切除术的患者体内获得了人类子宫内膜组织，并对分离得到的子宫内膜间质细胞进行原代培养，证明了体外蜕膜化可诱导间质细胞中kisspeptin的分泌，还证实了kisspeptin在子宫内膜癌间质细胞中的表达及其抑制子宫内膜癌间质细胞运动的能力，表明kisspeptin可在人子宫内膜局部发挥调节蜕膜化的生理效应。

近年研究表明，孕激素可通过调控子宫内膜的血管重塑及调节母胎界面免疫而发挥驱动蜕膜化的作用[17-18]，故提出假设，kisspeptin调控蜕膜化的作用是否与孕酮水平相关，为确定两者的关系，有研究应用蛋白质印迹法（Western Blot）、定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse transcription PCR，RTqPCR）等方法检测转染siRNA抑制kisspeptin表达和外源性添加kisspeptin对体外培养的人子宫内膜基质细胞（human endometrial stromal cell，HESC）蜕膜化程度及孕酮、孕酮限速酶表达情况的影响，发现抑制kisspeptin的表达可干扰HESC的蜕膜化进展，同时使孕酮限速酶（StAR、P450scc）的表达升高；且与体外诱导的正常蜕膜化细胞相比，外源性添加kisspeptin可提高HESC 的蜕膜化程度（P ＜0.001），同时kisspeptin可浓度依赖性地促进孕酮的表达[19]，提示了kisspeptin与孕酮之间存在协同作用，共同调控子宫内膜蜕膜化的进程。在此基础上，之后的研究继续探究了kisspeptin协同孕酮调控蜕膜化的内在机制，对HESC进行了体外诱导蜕膜化的处理，刺激时间至96 h时，观察到与未进行诱导蜕膜化处理的细胞相比，神经源性基因Notch同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein 1，Notch1）、齿状蛋白2（jagged 2，Jag2）、发状分裂相关增强子5（hariy enhancer of split 5，Hes5）基因及其蛋白水平的表达显著升高（P＜0.05），表明Notch1信号的表达是蜕膜化过程中不可或缺的，而在外源性添加kisspeptin后Notch1及其相关分子Jag2、Hes5基因表达水平增加，当转染siRNA抑制kisspeptin的表达后，Notch1及其相关分子Jag2、Hes5基因表达则显著下降，表明了Notch1信号通路是kisspeptin调控蜕膜化的下游通路，kisspeptin协同孕酮调控子宫内膜蜕膜化是通过激活Notch1信号通路而实现的[20]。

2.2 Kisspeptin对滋养细胞侵袭和胎盘形成的调节作用胎盘是哺乳动物妊娠期间特有的一个多功能器官，对于母体的健康和胎儿的发育有着重要意义，胎盘的形成与滋养层细胞对子宫内膜的适度侵袭密切相关。Lee等[1]在首次发现kiss-1基因时检测到其在胎盘中的表达水平最高，之后Bilban等[21]研究证实了kiss-1在合胞滋养层中的表达及其受体在绒毛（合胞滋养层和细胞滋养层）和绒毛外滋养层（extravillous trophoblast，EVT）中的表达，并发现外源性给予kisspeptin可显著抑制体外培养的绒毛外植体（6～9周龄胎盘）的EVT生长，进一步探究发现kisspeptin通过抑制滋养层基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase，MMP-2）蛋白水解活性，从而抑制EVT的迁移、降低纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原等人类胎盘的主要成分侵袭周围基质的能力，进而在机制上负向调节滋养层侵袭。

Taylor等[22]对人绒毛膜滋养层细胞（HTR-8/Svneo）的研究表明除了抑制MMP-2 活性外，kisspeptin还可以剂量依赖的方式激活PKC和ERK1/2通路，增加EVT对基质的黏附性，抑制EVT侵袭，进而发挥调节胎盘形成的作用。近年另有研究通过细胞划痕-迁移（cell scratch-migration）实验评估了kisspeptin对胎盘滋养层细胞迁移的作用，发现将滋养层细胞用kisspeptin处理48 h后明显降低了细胞的迁移率，PCR检测发现kisspeptin显著降低了滋养层细胞中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，表明kisspeptin还可通过调节VEGF的表达影响血管生成以负向调节滋养层细胞的入侵[23]。

除此之外，蜕膜基质细胞的运动行为和侵袭潜能也在EVT侵入母体蜕膜的过程中起重要的调控作用，Wu等[24]从25例妊娠6～8周自行选择终止妊娠的妇女体内获得人类蜕膜组织，通过研究kisspeptin激动剂（KP10）和拮抗剂（KP234）对人类蜕膜基质细胞侵袭和迁移的调节作用与促进细胞运动的细胞内酪氨酸激酶黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）和类固醇受体辅激活物（steroid receptor co-activator，Src）的关系，探究了kisspeptin调节人类蜕膜基质细胞侵袭和迁移的内在分子机制，结果发现kisspeptin激动剂对蜕膜基质细胞的侵袭和迁移具有剂量依赖性的抑制作用，并显著降低FAK和Src酪氨酸激酶的磷酸化；相反，kisspeptin拮抗剂则以剂量依赖性的方式刺激蜕膜基质细胞的侵袭和迁移，并可显著提高FAK和Src酪氨酸激酶的磷酸化，进一步应用siRNA转染敲除FAK和Src则抑制了kisspeptin调控的人蜕膜基质细胞侵袭和迁移，揭示kisspeptin发挥的作用依赖于FAK和Src。绒毛膜滋养层细胞对子宫壁的侵袭过程类似于肿瘤的转移，MMP-2和MMP-9的表达增加可促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，FAK刺激ERK1/2磷酸化可增加MMP的表达，Wu等[24]研究还发现MMP-2 siRNA和MMP-9 siRNA可阻断kisspeptin激动剂和拮抗剂调节细胞运动的能力，提示kisspeptin对蜕膜基质细胞的作用还与MMP-2和MMP-9活性有关。因此，kisspeptin可通过FAK-Src-ERK1/2和MMP信号通路影响人蜕膜基质细胞的侵袭和迁移进而调节胎盘的形成。

2.3 Kisspeptin对胚胎植入的调节作用胚胎植入又称胚胎着床，是指囊胚附着于母体子宫内膜并侵入到间质细胞的过程，这个过程包括定位期、黏附期和侵入期三个阶段，胚胎成功的植入需要同时具备两个条件，即囊胚获得植入的能力和子宫处于接受的状态。近年有研究证实kisspeptin在胚胎植入的过程中起重要的调节作用[25]。Kisspeptin可通过作用于HPG轴调节排卵，kiss-1基因的缺失可导致排卵障碍性不孕，Calder等[26]的研究发现给予kiss-1-/-雌性小鼠外源性的促性腺激素和雌二醇补充可恢复其排卵、受精等生殖功能，但仍然无法受孕，原因是胚胎虽可以在子宫内膜上定位，但无法完成黏附和侵入过程，且观察到植入时白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）在子宫腺体中呈弱表达，当外源性给予kiss-1-/-雌性小鼠补充LIF可部分挽救胚胎植入，使部分kiss-1-/-雌性小鼠成功妊娠，而将kiss-1-/-雌鼠与野生型（wild type，WT）kiss-1+/+小鼠交配得到的kiss-1+/-胚胎移植到WT雌性小鼠体内则可以成功植入，表明kiss-1+/-胚胎植入失败并非是胚胎因素，而是由于母体子宫内膜上kisspeptin的表达不足，综上可知kisspeptin可通过上调子宫腺体中着床相关细胞因子LIF的水平而调控胚胎的植入。

除在动物研究中有所证实，近年有研究应用qPCR和免疫组织化学技术检测了正常妊娠女性和复发性种植失败（recurrent implant failure，RIF）患者植入窗期子宫内膜上kisspeptin、GPR54 和LIF的表达，结果发现与正常妊娠组相比，三者在RIF组患者子宫内膜中的表达均显著降低，证实了kisspeptin可通过调节LIF参与人类胚胎植入的过程[27]。另有研究通过酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定了接受卵细胞质内单精子注射（ICSI）妇女的血清kisspeptin水平，发现胚胎移植后妊娠失败（β-hCG＜25 mIU/mL）妇女的血清kisspeptin水平显著降低，表明血清kisspeptin水平不足与ICSI后的植入失败有关[28]。另有学者对接受ICSI妇女的研究发现胚胎移植阶段卵泡液kisspeptin水平与血清kisspeptin水平（r=0.930，P＜0.001）、卵母细胞成熟度（r=0.511，P=0.006）和子宫内膜厚度（r=0.522，P=0.005）显著相关，增加血清和卵泡液中kisspeptin水平可使不孕女性在辅助生殖技术的ICSI周期获得最佳胚胎植入的子宫内膜厚度，提高妊娠成功概率[29]。

Taylor等[22]的研究也发现kisspeptin处理可通过PKC和ERK1/2通路下调MMP-2和MMP-9的活性进而增加小鼠囊胚与Ⅰ型胶原的黏附，以促进胚胎的植入。以上研究表明kisspeptin可同时作用于胚胎和子宫内膜以调节胚胎植入。

2.4 Kisspeptin对葡萄糖稳态的调节作用正常妊娠状态下，母体会表现出生理性的胰岛素抵抗，因妊娠期间胎儿生长发育的能量来自于母体通过胎盘供给的葡萄糖，故需要母体的胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素以维持血糖的正常，这是母体内分泌代谢系统为满足胎儿的营养需求、保证胎儿健康发育所进行的适应性调整，胎盘来源的激素和生长因子对胰腺功能的调节在维持妊娠期葡萄糖稳态过程中起重要作用[30]。Kisspeptin在胎盘中呈高表达，近年kisspeptin在生殖与能量代谢之间的枢纽作用被发现并得到了重视，已有体内外的研究证实kisspeptin可调控人胰岛β细胞的功能，促进人胰岛和胰腺细胞系在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌[31]。另有研究探讨了kisspeptin调节胰岛β细胞的内在机制，该研究选取培养在20%葡萄糖生理盐水中的SD大鼠胰腺组织作为对照组，观察向对照组培养液中加入1 μmol/L kisspeptin后的胰岛组织β细胞凋亡指标，发现kisspeptin干预组（Kp组）的胰岛β细胞的凋亡率与对照组相比显著降低（P＜0.01），该研究还进一步观察了在Kp组中加入50 μmol/L ERK1/2抑制剂PD98059后的胰岛组织β细胞凋亡指标，发现阻断ERK1/2信号通路可使kisspeptin对胰岛β细胞凋亡的抑制作用减弱（P＜0.01），提示kisspeptin可通过激活ERK1/2信号转导通路抑制胰岛β细胞的凋亡进而参与调节葡萄糖稳态[32]。

3 Kisspeptin与妊娠相关疾病

3.1 RSARSA是指在妊娠20周内与同一性伴侣发生2次或2次以上的自然流产，其发病率为1%～5%，且有逐年上升的趋势[33]。近年有研究应用Western Blot、RT-qPCR等方法检测了46例RSA患者（RSA组）和20例人工流产患者（对照组）绒毛组织中kisspeptin及其受体的表达情况，发现与对照组相比，RSA组绒毛组织中kisspeptin及其受体的表达显著降低（P＜0.05），表明kisspeptin表达不足与RSA发生有关。该研究进一步体外培养人绒毛癌细胞JAR和JEG-3细胞株并转染kisspeptin受体GPR54，结果发现相比于空白对照组和阴性转染组，GPR54转染组细胞的增殖率和菌落数量升高，细胞迁移和侵袭的能力增强，经Western blot 检测还发现GPR54 转染组细胞的MMP-2、MMP-9蛋白表达增加（P＜0.05），提示绒毛组织中kisspeptin水平不足可通过影响滋养细胞的侵袭能力而导致RSA发生[34]。另有研究收集了19例RSA患者和12例自愿终止妊娠妇女的蜕膜组织，经免疫印迹法检测发现与正常妊娠组相比，RSA组蜕膜组织中kisspeptin、Notch1及其相关蛋白Jag2、Hes5的表达均显著降低（P＜0.05）。Notch1信号通路是调控蜕膜化的重要通路，由此表明kisspeptin水平不足可通过影响蜕膜化进程而导致RSA发生[20]。

妊娠期血液循环中的kisspeptin主要来源于胎盘，近年Sullivan-Pyke等[35]为验证血清kisspeptin鉴别宫内妊娠和流产的能力，收集了20例宫内妊娠（IUP）、20例自然流产（SAB）和19例未孕妇女的血清样品，并测量血清kisspeptin和hCG水平，发现kisspeptin水平在孕妇和非孕妇之间及不同胚胎生存能力之间是显著不同的；在IUP中，kisspeptin水平与胎龄呈显著正相关（P＜0.001），在SAB中，kisspeptin与hCG水平呈显著正相关（P=0.032），IUP组的kisspeptin水平也显著高于SAB组（P＜0.001）。此研究证实了kisspeptin作为一种反映早期妊娠生存能力的血清生物标志物的稳定性和实用性，表明其可应用于预测妊娠结局的血清标志物。

3.2 PEPE是一种发生在妊娠期间的高血压疾病，以妊娠20周后母体高血压、蛋白尿为主要表现，严重威胁着母胎的生命健康，其以过度的氧化应激和胎盘功能障碍为主要病理特征。近年细胞自噬在PE发病机制中的作用也得到了广泛关注[36]。有研究应用免疫组织化学法分析了PE（n=10）和正常妊娠（n=20）胎盘组织中kisspeptin及其受体的表达情况，发现kisspeptin（r=0.81）及其受体（r=0.56）的胎盘表达与PE之间有很强的正相关关系，并与胎儿生长受限（r=0.29）和早产（r=0.24）之间存在弱的正相关关系，此外还与早产胎儿体质量间存在负相关关系（r=-0.73）[37]，表明胎盘kisspeptin水平的增加可参与PE的发生，并与不良妊娠结局有关。另有研究评估了PE（n=60）和血压正常（n=40）孕妇血浆kisspeptin-10的水平及其与β-hCG变化的关系，结果发现与血压正常孕妇相比，在妊娠的第2和第3个月，PE孕妇血浆kisspeptin-10水平显著降低（P分别为0.007和0.000 1），且与β-hCG水平呈显著正相关（r=0.392，P=0.002），提示kisspeptin-10在PE的病理过程中起重要作用，其在孕妇血浆中的水平可作为筛查和诊断PE的有效方法[38]。综合以上的研究发现，kisspeptin在PE患者血浆中的表达降低，而在其胎盘组织中的表达却升高，这种情况基于目前的研究仍无法得到明确的解释，已知妊娠期间血液循环中的kisspeptin水平主要来源于胎盘，与胎盘的发育情况有关[39]，而胎盘发育不良参与PE的发生，因此推测PE患者血浆kisspeptin水平不足是结果，而不是原因，但此推论尚无直接的文献支持，还需进一步的研究进行证实。

另有研究对PE患者行胎儿脐动脉多普勒测速检测，发现母体血浆kisspeptin-10水平与胎儿的收缩期流速/舒张期流速比值（S/D）呈显著负相关（r=-0.621，P=0.023），表明kisspeptin-10可参与调节胎盘血管内皮细胞，平衡血管的收缩和舒张，故过高或过低均会导致PE的发生[40]。近年有研究通过评估过氧化氢（H2O2）预处理HTR-8/Svneo对其中kisspeptin、细胞自噬标志物（Beclin-1和LC3B）表达的影响，进一步探究了kisspeptin参与PE发生的分子机制，观察到H2O2处理可增强Beclin-1和LC3B的表达，限制细胞活力和侵袭，同时导致细胞凋亡，也引起了kisspeptin表达的升高，进一步的研究发现转染沉默kiss-1可消除H2O2对HTR8细胞自噬、活力、侵袭和凋亡的影响，同时增强了磷酸化磷脂酰肌醇3激酶（p-PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）和磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）的表达，提示了抑制kisspeptin的表达可通过激活PI3K/AKT/mTOR通路显著减轻H2O2引起的HTR-8/Svneo细胞损伤，为PE的治疗提供了新靶点[41]。

3.3 GDMGDM是一种在妊娠期发生的葡萄糖耐量异常的疾病。有研究发现胰岛β细胞特异性GPR54基因敲除的小鼠在妊娠期间表现出葡萄糖耐受不良，而在未孕时未观察到此表型；此外，孕妇血清中的kisspeptin水平与胰岛素对口服葡萄糖激发的反应显著相关（P＜0.0001），与正常糖耐量（normalglucose tolerance，NGT）孕妇相比，GDM孕妇血清kisseptin水平显著降低（P=0.002 2）。由此可知kisspeptin调节胰岛β细胞对妊娠的适应性作用，由胎盘释放到血液循环中的kisspeptin可通过与胰岛β细胞上的GPR54受体结合而调节胰岛对妊娠的适应，促进胰岛在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌从而维持妊娠期间母体的葡萄糖稳态，故胎盘分泌的kisspeptin减少，可导致kisspeptin依赖性的β细胞代偿受损，从而参与GDM的病理过程[4]。

4 结语

综上所述，kisspeptin可通过调节子宫内膜蜕膜化、滋养细胞侵袭和胎盘形成以及促进胚胎植入在生理妊娠过程中发挥重要作用，本文还探讨了kisspeptin与RSA、PE、GDM这些妊娠相关疾病之间的联系，目前已有多项研究表明，kisspeptin可作为一种反映早孕生存能力、预测妊娠结局的血清生物标志物，并具有成为治疗妊娠相关疾病新靶点的潜在作用，但较多研究只揭示了kisspeptin在病理妊娠中的异常表达，还需进一步的基础实验探索其参与病理妊娠发生的分子机制。目前临床上kisspeptin已作为“扳机”药物，广泛应用于辅助生殖领域，其有效性和安全性得到了证实[42]，但通过干预kisspeptin的表达以治疗妊娠相关疾病的临床试验暂时处于空白，尚需要大量的研究以明确和证实其对妊娠相关疾病的治疗作用。总之，kisspeptin为妊娠相关疾病的病理机制及其早期诊断、预后监测和治疗方案的进一步研究提供了新思路，也为新药的开发提供了新方向，随着未来研究的深入，kisspeptin也将在生殖领域有着更广泛的应用。