宫颈胃型腺癌九例临床病理分析

安崇佑，马耀梅

宫颈胃型腺癌（gastric-type adenocarcinoma，GAS）是一种少见的特殊类型的子宫颈黏液腺癌。由于宫颈GAS的发生与高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染无关[1]，因此尚无有效的筛查手段。同时，GAS多呈内生型，临床上获取标本较困难，且肿瘤细胞分化程度高、异型性不明显，如果临床、病理医师经验不足，容易漏诊误诊。总结分析9例宫颈GAS的诊治情况，为宫颈GAS的早期、精准诊治提供经验。

1 对象与方法

1.1 研究对象2013年7月—2017年7月天津市中心妇产科医院（我院）共确诊10例宫颈GAS，1例因失联未纳入分析，9例持续随访至今的患者中3例已死亡。以疾病确诊为观察起点，观察终点为最后随访日期或死亡（如患者存活则至2021年7月观察终止，如患者死亡则观察至死亡时间）。临床资料通过电子病历系统及门诊病历系统收集，电话调查作为补充。宫颈癌分期均为FIGO（2009）临床病理分期。

1.2 病理资料病理资料来自患者病历中病理报告。所有病理诊断均由我院病理科两位以上资深病理专家会诊，和（或）同时进行院际会诊。病理诊断中涉及的免疫组织化学检查包括细胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7）、CK20、CK17、CDX2、绒毛蛋白（villin）、配对盒基因8（paired box gene-8，PAX-8）、PAX-2、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、CA-125、CA-19-9、P16、P53、Ki-67、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、黏蛋白6（Mucin 6，MUC6）和HIK1083等。

1.3 统计学方法由于病例数较少，主要为描述性统计分析。随访情况以Kaplan-Meier法（K-M法）进行生存分析。统计学软件为SPSS 26.0。

2 结果

2.1 临床特征9例患者的发病年龄30～66岁，中位年龄为44岁。其中，宫颈癌Ⅰ期5例（Ⅰb1期2例，Ⅰb2期3例），Ⅱ期2例（Ⅱb期、Ⅱa期各1例），Ⅳ期2例。以附件肿物为主要临床表现者5例[其中1例为P-J综合征（Peutz-Jeghers syndrome）]，长期异常阴道排液者3例，异常阴道出血和宫腔积液者各2例，子宫体肿物、宫颈团块各1例。同时存在多种临床表现者更多。9例患者3个月内HPV检测结果均为阴性，其中2例患者既往曾经有过HPV感染，且既往感染时间均在18个月以上。9例患者临床资料见表1。

表1 宫颈GAS患者的临床资料

确诊组织标本获取途径仍以宫颈活检为主，9例患者中6例为术前诊断，通过宫颈活检确诊5例，宫颈锥切1例，而另3例患者为意外发现，1例术后确诊，2例术中确诊。早期确诊病例往往需要靠多次活检才能获得理想样本，必要时需以宫腔镜为辅助手段。辅助检查方面，4例盆腔磁共振检查均提示宫颈恶性肿瘤，其中1例明确提示宫颈GAS可能。

宫颈癌根治术+双附件切除是宫颈GAS的主要术式，仅1例术后确诊者未行宫颈癌根治术，术后均补充以铂类为主的化疗，5例同步放疗，3例未放疗，1例术前行新辅助同步放化疗。放射治疗方案为内照射联合外照射治疗。9例患者中3例死亡，其中1例自然死亡，2例因GAS死亡，其余6例均未发现复发证据。总体生存时间平均104.3个月（95%CI：66.6～142.1个月），Ⅰ期患者平均生存时间120.8个月（95%CI：78.4～163.2个月），Ⅱ期患者54.5个月（95%CI：27.5～81.5个月），Ⅳ期患者34.5个月（95%CI：0.5～68.5个月）。12个月生存率88.9%，24个月生存率77.8%，36个月生存率66.7%。生存曲线见图1。

图1 9例宫颈GAS患者K-M生存分析曲线

2.2 病理特征除1例患者外其余宫颈MDA患者病灶侵犯宽度均为宫颈全周，侵犯深度均在1/2肌层以上。3例患者累及宫旁及阴道，5例患者向上累及宫体。见图2。3例患者有脉管癌栓及淋巴转移。此外，6例患者标本合并有子宫内膜异位症、子宫腺肌病或其他慢性炎症性疾病。9例患者标本病理镜下特点见表2、图3。与胃相关的标记物在MDA中阳性率均高，如HIK1083（见图4）、MUC6、CA-19-9和villin，而腺癌相关标志物CK7、PAX-8等亦有较高阳性率，而肠道标志物CK20、卵巢癌标志物PAX-2和抑癌基因P53阳性率较低。免疫组织化学特点见表3。

表2 9例宫颈GAS患者病理镜下特点

表3 9例宫颈GAS患者免疫组织化学检查特点

图2 宫颈GAS的大体标本

图3 宫颈GAS的病理图（HE×100）

图4 宫颈GAS的免疫组化图（SP×400）

3 讨论

3.1 临床特征宫颈GAS由德国妇科学家Gusserow于1870年首次报道，并命名为恶性腺瘤，Silverberg等[2]因其是一种稍微偏离正常宫颈腺体的高分化腺癌，命名为宫颈微偏腺腺癌（minimal deviationadenocarcinoma，MDA）。随着对疾病认识的深入，2014年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布的妇科肿瘤组织学分类中，将此类型宫颈癌归于宫颈GAS，属于宫颈黏液腺癌亚型[3]。宫颈GAS临床罕见，发病率低，占我院同期发病宫颈腺癌的1.3%（10/786）。发病年龄主要集中于40～50岁，异常阴道排液或宫腔积液为其常见临床表现，符合腺癌的基本临床特征。宫颈GAS的发生与高危型HPV持续感染无明显关联[1,4]，本文9例患者中仅2例既往有高危型HPV感染病史，但发病前并无高危型HPV感染证据。因此，宫颈GAS尚无有效筛查手段，发病具有一定的隐匿性。宫颈活检虽为最常获取宫颈疾患标本的方式，但对于宫颈GAS患者，由于病灶位置较深，常规活检和颈管搔刮常无法取得理想的样本，缺乏临床经验的医生常容易漏诊。对于临床医生，重视患者的主诉十分重要。本研究显示，以异常阴道排液、宫腔积液或盆腔肿物为主要表现的患者均有较长的病史，因此对长期有异常主诉但仍不能明确诊断的患者应警惕罕见病的可能。

通过对病例总结可以看出，必要的影像学检查可减少疾病漏诊率。超声检查对诊断妇科肿瘤具有重要意义，且简便易行，然而超声对肿瘤性质的判断相对欠缺。磁共振（magnetic resonance，MR）恰好弥补了这一不足，增强MR评估肿瘤性质的敏感度及特异度比超声检查更高。本组5例早期诊断的宫颈GAS病例中，有3例为MR提示高度可疑宫颈恶性肿瘤，其中1例直接提示宫颈GAS可能。有学者指出，GAS在MR下表现出多房囊性并实性成分强化的特点，具有协助早期诊断的意义[5]。本研究1例患者在MR提示恶性肿瘤的情况下，多次宫颈活检未得到阳性结果，终在宫腔镜辅助下取得深部病灶组织。也有报道提出超声引导下粗针穿刺活检可以帮助宫颈GAS早期诊断[6]。另一方面，宫颈GAS由于发病隐匿，部分患者以其他主诉就诊，常因此掩盖GAS症状。因此，对于子宫切除的患者，术中认真、规范地剖视子宫标本，结合快速冰冻病理，可在一定程度上弥补可能存在的漏诊，进一步提高检出率。

从随访结果可以看出，患者生存率主要与FIGO分期有关，FIGO分期越早，生存率越高。治疗上手术方案近似，以宫颈癌根治术+双附件切除为主，化疗方案以铂类为主，联合紫杉醇等药物治疗。而在铂类的选择上具有一定差异，2例应用奥沙利铂者目前均为无瘤生存，其中包括1例Ⅳ期患者；4例应用卡铂者，2例死亡（其一为自然死亡），1例无瘤生存；3例应用顺铂者，1例因GAS死亡。虽然病例数较少，但奥沙利铂治疗GAS的效果可能更为理想，这或许与奥沙利铂同时对胃肠恶性肿瘤和卵巢癌均有较好效果有关。另外，新辅助化疗后，手术患者并没有得到理想的生存结局，因此新辅助化疗是否能改善宫颈GAS患者预后仍需进一步探讨。

3.2 病理特点首先，9例宫颈GAS患者组织学上均为胃型黏液性腺癌（其中1例合并肠型黏液性腺癌），符合WHO（2014）妇科肿瘤组织学分类[3]。宫颈病灶对肌层的侵犯宽且深，几乎全部累及宫颈全周，侵犯肌层深度达1/2以上，常侵犯宫颈全层。肿瘤向宫体生长的趋势突出，5例患者均有宫体累及，以峡部受累为主，个别可达浆膜层。而两侧宫旁侵犯趋势相对缓和，仅3例患者伴有宫旁侵犯，其中2例同时存在宫体受累。这与常见类型宫颈癌有所差异，是造成宫颈GAS临床上发病隐匿，病灶深、难活检，容易漏诊的原因之一。

其次，宫颈GAS样本肿瘤细胞与正常宫颈腺体差异性小，常伴有腺体周围间质不同程度的炎症细胞浸润，在阅片上对病理医师造成了一定困难。也有其他文献报道了GAS伴随炎症表现的特点，有学者认为慢性炎症是促进肿瘤生长的因素之一[7]。宫颈癌细胞通过改变宫颈微环境达到免疫逃逸和转移是通过调节一系列炎症因子实现的[8-9]。宫颈GAS虽然为罕见的宫颈腺癌类型，但在疾病进展上二者可能有类似的影响因素，值得进一步深入研究。

最后，免疫组织化学对GAS的病理诊断有重要作用。Ki-67是细胞增殖标志物抗原，是肿瘤增殖活跃程度较理想的标志物，9例宫颈GAS患者Ki-67表达阳性率差异较大。随着2014年WHO将GAS归类到高分化胃型黏液性腺癌，人们对GAS认识有所更新，HIK1083和MUC6受到的关注增加。HIK1083是一种针对胃幽门黏液腺细胞分泌的黏液成分的单克隆抗体，MUC6主要表达于胃体、胃窦的基底部腺细胞[10-11]，二者在GAS中阳性率极高，分别可达92.31%[12]和100%[13]，对GAS的诊断和鉴别诊断有重要意义。此外，本研究CK7、CDX2、villin、PAX-8、CA-125、CA-19-9、P16和CEA均有较高的阳性率，与相关报道大致相符，而P53阳性率仅38%，略低于同类报道的75%～84.4%[10]。

综上所述，早诊断、早治疗对提高宫颈GAS患者生存预期有重要意义。医生重视宫颈GAS的临床表现是改善其诊治的基础。MR是对可疑异常者进一步鉴别诊断的有效影像学辅助手段。由于宫颈GAS病灶常隐藏较深，宫腔镜辅助下的宫颈活检或超声引导下粗穿刺针活检，可以协助获取关键病理标本。随着对宫颈GAS认识的深入，病理检查结合免疫组织化学检查比较容易明确诊断。治疗仍以宫颈癌根治术+双附件切除术，联合铂类为主的化疗作为首选方案。相对于顺铂或卡铂，奥沙利铂或许是更好的选择，但临床数据尚不足以支持。新辅助化疗是否有效仍需进一步验证。