难治性薄型子宫内膜的发病因素及处理策略

王丽燕，符晓倩，李华，杨一华

薄型子宫内膜（thin endometrium，TE）是指子宫内膜的厚度低于能够获得妊娠的阈厚度[1]，在人类辅助生殖技术（assisted reproduction technique，ART）周期中，TE是导致胚胎着床失败的主要原因之一，2014年Kasius等[2]统计了荷兰电子数据库中截至2013年10月的相关数据，发现TE的发生率为2.4%。目前对TE的临界值尚无统一标准，大部分研究以内膜厚度6～7 mm作为临界值[3-4]。有学者描述的难治性薄型子宫内膜（treatment-resistant thin endometrium，TTE）是指TE患者经过大剂量的雌激素补充治疗后子宫内膜厚度仍＜7 mm[5]。也有国外学者将TTE称为持续性TE[6]。目前TTE的发病机制尚未明确，且临床治疗效果不佳。随着ART的发展，由于人工流产率升高、高龄等原因，TTE的发生率增加，因此，学者们对TTE的研究越来越重视。现从发病机制、发病因素及处理策略三方面对TTE进行综述，以期提高对本病的认识，为临床治疗提供指导。

1 TTE的发病机制

TTE的发病机制不清楚，可能与多种因素有关，目前研究认为与雌激素受体（estrogen receptor，ER）不敏感、相关因子表达异常或子宫内膜血供不足等因素相关。

1.1 ER异常雌激素能促进子宫内膜间质和腺体增生、修复[7]。生理情况下，雌激素能使子宫内膜中ER的数量增加，促进子宫内膜腺体细胞和血管的增殖，且雌激素的剂量、作用时间与子宫内膜厚度呈正相关[8]。病理情况下，TTE对雌激素的剂量、作用时间不敏感，主要表现为不同ER亚型的表达失衡。ER分为ERα、ERβ等多种亚型[7]。研究发现，ERα和ERβ具有不同的信号转导途径，介导不同甚至相反的生物学反应：ERα主要介导子宫内膜上皮细胞的分化和增殖，ERβ则主要介导细胞凋亡[9]。因此，ERα、ERβ亚型的表达失衡可能是TTE的一个重要因素。此外，有文献报道，ERα基因和ERβ基因具有多态性，其等位基因的多态性将引起不同个体ER的表达水平或功能的差异。现已发现ERα基因的P等位基因促进TE的形成，而X等位基因则抑制TE的形成，这可能是由于ERα基因的其他多态性和XbaI形成连锁，导致ERα表达增加所致[10-11]。因此，TTE的原因之一是ERα的基因多态性，其P等位基因为子宫内膜的危险因素，X等位基因为其保护因素。研究还发现ERβ基因的A等位基因可能也促使TE的形成，而R等位基因可能抑制TE的形成[10-11]。ER的低表达也是导致TE形成的因素之一，Gao等[12]通过实验证实TE患者子宫内膜的ER表达水平低于正常人子宫内膜。

1.2 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）低表达目前，在众多调控子宫内膜新生血管的生成因素中，认为VEGF是最有效、最特异的因素之一[13]。VEGF与血管内皮生长因子受体2（KDR）结合后，可促进内皮细胞有丝分裂、增殖，并诱导细胞外基质合成，促进内皮细胞基因表达，形成毛细血管环，最终促进新生血管的形成[14]。Takasaki等[15]报道，子宫内膜血液灌注量可影响内膜腺上皮细胞的生长，当内膜局部血流量降低时，其局部VEGF也降低，引起子宫内膜血管系统破坏，血管发育不良，局部血供减少，导致子宫内膜生长缓慢进而发展为TE。王一飞等[16]研究发现，TE组大鼠（n=7）内膜VEGF的表达水平低于子宫内膜厚度正常组（n=7），差异有统计学意义（P＜0.05）。另有研究发现，TE患者子宫内膜上皮生长受损，子宫肌层动脉血流阻力增高，VEGF水平下降，低VEGF导致血管发育不良，这进一步降低了子宫内膜的血流量，导致子宫内膜变薄，形成恶性循环[17]。

1.3 基质金属蛋白酶11（matrix metallo proteinase，MMP-11）低表达Gaide Chevronnay等[18]研究了女性月经期子宫内膜剥脱的情况，证实了MMP对局部子宫内膜组织具有降解作用。周晓曦等[19]发现月经过少组的MMP-11在增殖期子宫内膜腺上皮的表达水平低于正常组（Z=-3.127，P＜0.05），在增殖期子宫内膜间质的表达水平低于正常组（Z=-2.204，P＜0.05），在分泌期子宫内膜间质中的表达水平也明显低于正常组（Z=-2.388，P＜0.05），而其在分泌期腺上皮的表达水平与正常组差异无统计学意义（Z=-0.832，P＞0.05）。因此，MMP-11可能参与了子宫内膜的增殖、分化和重建，其表达水平降低可能与月经过少和子宫内膜变薄有关。

1.4 子宫内膜血流灌注不足研究已证实，子宫内膜增生不仅依赖于雌激素，还依赖于局部丰富的血液供应。采用彩色多普勒超声检查子宫内膜下螺旋动脉及卵巢动脉的血流信号，发现TE者增殖期和分泌期子宫内膜下螺旋动脉及排卵期和黄体期的卵巢动脉的动脉血流指数、血流搏动指数及血流速度峰/谷比值均明显高于正常子宫内膜者（P＜0.05）[20]。因此，TE者子宫内膜的血流灌注明显低于正常子宫内膜患者，提示TE的发生与子宫内膜血流的低灌注有关。

2 TTE的发病原因

2.1 手术操作宫腔操作后宫腔粘连是引起子宫内膜变薄最常见的原因。在宫腔进行的各种操作，都可能引起子宫内膜基底层的损伤，受损的内膜在修复过程中形成内膜瘢痕或粘连，导致内膜再生障碍[21]。据报道，人工流产次数≥2次的人群中，约有53%存在子宫内膜基底层损伤，形成TE[22]。

2.2 感染急性或慢性宫腔感染可破坏子宫内膜的基底层，包括细菌感染、支原体感染、衣原体感染和生殖系统结核等。宫腔感染后子宫内膜出现充血、水肿，伴有炎性细胞浸润，并选择性释放出炎性因子，导致内膜的基底层细胞死亡，形成TE。子宫内膜结核可引起内膜纤维化，形成没有弹性的纤维瘢痕，导致宫腔收缩力下降、子宫内膜的基底层细胞受破坏，子宫内膜血液循环减少，内膜再生困难，影响妊娠。有研究报道，女性结核患者中，9%为生殖系统结核，而其中的60%～90%为子宫内膜结核，随着子宫内膜结核病情进展，会出现宫腔粘连、内膜再生障碍，进而发展为TTE[23]。

2.3 子宫内膜血供不足子宫动脉栓塞术和子宫肌瘤等可引起子宫内膜的血供减少，导致子宫内膜生长障碍[21]。Wang等[24]报道，子宫动脉栓塞术引起患者子宫血流减少进而导致内膜功能受损、生长受限，月经减少。

2.4 药物性损伤长期持续使用口服避孕药的人群，其子宫内膜会变薄。Talukdar等[25]研究了137例有口服避孕药史的人群，发现服用避孕药5年以上人群的子宫内膜厚度明显低于服用避孕药5年以下的人群（P=0.002）。另外，氯米芬（clomiphene citrate，CC）作为常用的促排卵药，也是导致TE形成的主要因素。CC不仅能拮抗雌激素，还可减少子宫的血流量，从而使子宫内膜和子宫内膜下供血减少，减弱对雌激素的反应，子宫内膜增生障碍，从而引起TE。

2.5 特发型TE临床上发现，部分患者无生长发育的异常，其性激素水平及内分泌系统功能均正常，既往没有引起子宫内膜损伤的宫腔操作等高危因素，仅在宫腔镜检查时发现子宫内膜菲薄、淡白色、表面光滑，宫腔没有粘连及瘢痕形成，宫腔形状基本正常，这被称为特发型TE。特发型TE的发生可能与其内膜下血流减少有关，有学者发现，给此类患者服用改善血流的药物后，其内膜厚度较前增加，从而认为特发型TE与其内膜下血流减少有关[26]。

3 TTE的治疗

TTE的治疗目前是ART中一个非常棘手的难题。目前对于TTE的治疗，国内外尚无相关指南或专家共识供参考，临床上尚缺乏能显著改善TTE患者妊娠结局的治疗方案。若TE患者有确切的病因，应先针对病因进行治疗。如对于子宫内膜结核感染的TTE患者，首先采取标准化的抗结核治疗；对有宫腔粘连的TTE患者，先行宫腔镜下粘连分离术，根据粘连的严重程度，必要时宫腔放置球囊防止粘连复发，或术后序贯口服雌孕激素以促进子宫内膜的生长。目前常用的有雌激素治疗、高压氧治疗及增加子宫内膜血流等。

3.1 雌激素治疗目前大剂量的雌激素或延长雌激素作用时间的激素替代疗法被广泛应用，并且部分患者取得较好疗效，该治疗的目的是提高血清中的雌激素水平，促进子宫内膜增生增厚，从而提高体外受精的妊娠率[27]。Shen等[28]认为，超生理剂量的戊酸雌二醇（16 mg/d）可以延长卵泡期，使内膜有足够的时间生长，有利于增加内膜厚度。延长雌激素的治疗时间能改善TTE预后，但也存在增加雌激素依赖性肿瘤及血栓形成的风险[29]。

3.2 增加子宫内膜血流改善子宫内膜血流的常用药物主要有维生素E、阿司匹林、硝酸甘油、枸橼酸西地那非和乙酰可可碱等血管活性药物[30]。此外，也有研究认为对盆底神经肌肉进行电刺激治疗，引发盆底肌肉的收缩和松弛，改善盆底血液循环，增加子宫内膜和内膜下血供，促使子宫内膜增殖，进而提高子宫内膜的容受性[31]。但这些疗法都缺乏高质量的循证医学证据。

3.3 子宫内膜表浅搔刮术其包括子宫内膜的修整术及搔刮刺激术。子宫内膜表浅搔刮通过刺激损伤修复，诱导相关的免疫应答，促使血管活性物质、细胞外基质和生长因子等分泌，从而促进腺上皮、血管以及基质细胞生成，提高子宫内膜对雌激素的敏感性，改善微血管的收缩和扩张以增加子宫内膜的血流灌注量，促使基质细胞水肿及蜕膜化，改善胚胎着床[32]。有研究指出，对子宫内膜进行损伤刺激可能促使其血管形成，在一定程度上有助于提高胚胎种植率[33]。然而对于子宫内膜表浅搔刮术的时间、方式及频率，目前尚无统一标准，有待进一步探讨。

3.4 高压氧治疗高压氧治疗TE的主要机制是通过增加子宫内膜组织中的血氧含量，促进子宫内膜细胞的分解与合成代谢，并且促使形成子宫内膜血管和侧支循环，从而提高子宫内膜容受性，增加临床妊娠率[34]。但尚需更多的临床与基础研究证据支持。

3.5 子宫腔局部药物灌注近年宫腔药物灌注是治疗TE的一个热点。进行宫腔灌注的药物有富血小板血浆、碱性成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、生长激素和人绒毛膜促性腺激素（hCG）等。Xie等[35]、白春梅等[36]均发现对于TE不孕患者，宫腔注入G-CSF后可改善子宫内膜厚度，进而提高胚胎着床率和临床妊娠率，降低周期取消率。

3.6 干细胞治疗目前间充质干细胞再生医学疗法在退行性疾病、创伤性疾病治疗中的应用越来越广泛，并取得了很好的疗效。20世纪70年代，有学者提出子宫内膜功能层由内膜干细胞介导其增生修复，骨髓干细胞可增加内膜厚度，推测骨髓祖细胞或干细胞可用于治疗TE。有研究显示，骨髓间充质干细胞可以促进内膜增殖，增加子宫内膜厚度[16]。另有研究报道了5例重度Asherman综合征患者经过宫腔内注入含有干细胞的胶原蛋白材料治疗后，子宫内膜明显增厚，成功妊娠并最终分娩[37]。此外，经血干细胞[38]、外周血干细胞和脐带间充质干细胞[39]也可用于治疗TE，间充质干细胞在改善TE的治疗上具有很好的应用前景，是未来的发展方向。将来推广该治疗方法时，选择自体来源的干细胞是最好的，若选择异体来源的干细胞必须考虑安全性及伦理学问题[40]。

3.7 中医疗法中医作为我国的传统医学，使用中医治疗可能有助于提高TE患者的子宫内膜容受性。有研究指出，肾虚血瘀为子宫内膜变薄最主要的根本病因机制，需以活血化瘀、补肾健脾为治疗原则，传统的制剂有复方玄驹胶囊、坤泰胶囊、复方丹参滴丸和固肾安胎丸等[41]。有研究表明，通过针灸可以增加子宫内膜厚度和提高妊娠率[3]。以上研究表明，中医治疗可作为改善TE的辅助治疗方法，但应根据个体差异辨证施治，目前尚无标准化方案。

4 结语与展望

在ART中，反复多个移植周期出现的TTE是困扰日常诊疗的难点，如何改善TTE，提高TE患者的临床妊娠率，是目前面临的严峻挑战。由于TTE的病理生理机制不清楚，发病因素较复杂，目前缺乏国内外临床指南和专家共识的指导。临床对TTE治疗的方式很多，但许多治疗方法仍处于研究阶段，整体疗效欠佳，且循证医学证据不足，因此，未来需要更多的临床与基础研究挖掘TTE有效的治疗方法。