针刺治疗糖尿病胃轻瘫作用机制的研究概况*

庞瑞康,耿宝忠，玉杰锋,范郁山,聂英杰,赵晓君,冯 卓△

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530001; 2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530000;3.南宁市青秀区东葛社区卫生服务中心，广西 南宁 530000)

胃轻瘫的发病可由多种因素引起[1]，包括由糖尿病引起的胃轻瘫(Diabetic gastroparalysis,DGP)和特发性胃轻瘫(IG)。DGP是在糖尿病的基础上以胃排空延迟为特点的症候群，包括胃胀、餐后不消化、恶心和呕吐等[2]，是糖尿病引起的常见消化道并发症。有调查显示[3]，DGP发病率占糖尿病患者50%～76%。Annese等[4]发表的文献提出GDP的概念及定义是由Kassander等研究者在1958年首次提出，当时也解释出胃-幽门-十二指肠动力系统运作异常是GDP主要相关的发病机制。高血糖是糖尿病自主神经病变的主要致病原因[3]，DGP患者也有典型的胃运动障碍和胃肌电紊乱的症状[5-6]，超过50 %的糖尿病患者的胃排空率异常[7]。关于DGP的中医概念，可将它归属于“消渴”“呕吐”“痞满”等范畴，《外台秘要方》指出：“夫消渴病，凡积久饮酒，无有不成者。”又《本草纲目》云：“得汞交感，即能治一切阴阳混淆，上盛下虚，气升不降，发为呕吐眩晕”。《素问》提出：“善太息者，甚则心痛痞满，腹胀而泄，呕苦咳哕烦心”。该病发病部位在胃，但与肝脾关系尤为密切[8-11]，发病原因主要与外邪侵袭、饮食失节、情志失调和劳逸失常等有关，病机主要以脾胃湿热或虚寒、阴虚火旺和气机升降失常为主要表现。

目前西医在控制血糖水平的基础上，采用促进胃排空的药物治疗DGP，不良反应较大，副作用较多，疗效也不够显著[12-14]。基于针灸的经络辨证学说，DGP多属于阳明经证、太阴经证。从按部配穴规律上看，主要以上下配穴法、三部配穴法、局部配穴法和前后配穴法为主，在按经配穴法中主要以交会经配穴法和表里经配穴法为主。临床上选穴以足三里、三阴交、中脘、内关和天枢频次最高[15]。此外，不同的针刺强度对于DGP疗效及胃电影响也有研究[16]。随着研究的不断深入，DGP的发病机制日渐明确，笔者在CNKI、VIP和PubMed数据库中，对2001年1月1日—2019年11月20日DGP流行病学特点及相关发病机制与针刺在DGP治疗上所产生相关机制进行查阅分析，总结出针刺治疗DGP的作用机制。采用“糖尿病胃轻瘫”“糖尿病胃轻瘫大鼠”“机制”“针灸”“电针”“针刺”“diabetic gastroparesis”“DGP”“mechanism of action” “electroacupuncture”“acupuncture”作为主题词进行搜索，总共检索到256篇相关文献，排除重复文献、针刺治疗特异性胃轻瘫的研究、单纯性西药治疗DGP的机制研究、针刺治疗DGP的医案以及穴位敷贴或单纯中药治疗DGP的相关研究，纳入49篇相关文献，现将相关研究成果综述如下。

1 针刺调节胃窦Cajal间质细胞(ICC)机制

经研究发现[17]，ICC在胃起搏细胞中扮演着关键角色，在胃肠生理运动和病理改变中起着极其重要的作用，其减少或者缺失，对于DGP发病来说至关重要[18]。为研究针刺对于Cajal间质细胞的调控，也为验证ICC在胃起搏作用机制，张程程等[19]选取健康成年SPF级大鼠70只，随机分组造模后，治疗组取穴“足三里”“三阴交”“梁门”，采用电针治疗后，与模型组和空白组对比，电针组大鼠血糖明显降低，胃肠排空率和小肠推进率显著升高，ICC数目增加。这一结果证实电针是可通过上调胃窦SCF mRNA的表达，促进ICC激化和增值，并改善ICC的超微结构，降低线粒体损伤程度，使肠神经-ICC-平滑肌网络结构加快恢复，提高胃动力。有研究表明[20]，DGP患者组织学最异常表现为kit表达下调，导致ICC的损伤与丢失，针刺治疗DGP可通过调节迷走通路传导机制[21]，改善ICC中c-Kit的表达水平，恢复胃肠功能。也可有效恢复ICC在神经网络通路的传导，增加蛋白质提供和保持能量平衡[22]。Cajal间质细胞结构的改变促进胃排空，是一个极其复杂的过程，需要胃肠平滑肌正常运动及配合肠神经系统正常运作才能实现。因此，探讨治疗DGP机制，需从ICC结构和机能入手。

2 针刺调控胃肠激素水平

2.1 胃动素(MOT)

MOT在增加移行性复合运动(MMC)第Ⅲ相中发挥着重要作用，同时MOT可促进胃蛋白酶的分泌，从而改善胃肠运动。有研究显示[23]，DGP大鼠可表现出高血清MOT的状态，此种状态是DGP产生的重要机制之一。李秀红等[24]以电针治疗DGP模型大鼠进行实验。结果显示，电针能够显著降低大鼠体内MOT水平。而发现在胃窦组织中，电针组大鼠MOT水平较高，这说明电针可刺激胃窦组织中的MOT活化，改善胃动力，减轻DGP大鼠胃肠蠕动障碍。林国华等[25]研究认为DGP模型大鼠胃窦组织中的MOT含量明显低于正常水平，经电针治疗后可明显升高。认为电针可改善DGP患者胃肠运动功能，可能与提高胃窦组织中MOT含量有关。上述研究表明，针刺可双向调节患者MOT水平，促进胃肠道功能恢复。

2.2 胃泌素(GAS)

人体胃泌素这一概念是在1906年由Edkins[26]首次提出。在生理情况下[27]，GAS是由胃体、胃窦及十二指肠的G细胞分泌，主要储存部位在胃窦。有研究表明[28]，DGP患者中GAS水平明显高于正常人。葛佳伊等[29]选取DGP患者的“内关”“足三里”“中脘”穴，采用温针灸法治疗，治疗后发现患者GAS较治疗前明显下降，胃肠道运动加快，患者胃胀、恶心和呕吐症状明显减轻。有国外研究表示[30]，胃腔G细胞可通过管腔、旁分泌、内分泌和神经刺激以调节GAS的释放，而副交感神经的刺激支配着GAS释放的复杂过程。GAS也可刺激胃平滑肌收缩和气体排空增加，当GAS生理剂量增加输注时，频谱收缩的幅度和频率随之增加，PACesetter潜在频率就能达到PACELET电位的百分比收缩阈值[31]。

2.3 胃促生长素(Ghrelin)

经研究发现，ghrelin是由28个氨基酸残基组成的一种脑肠肽激素，又称“胃动素相关肽”或“胃饥饿素”。ghrelin可存在于多种组织器官，但表达在胃的占据一大部分，约占全身组织器官的20 %[32]，其为生长激素促分泌素受体(GHSR)的内源性配体[33]。林亚平等[34]选取DGP模型大鼠的“足三里”“三阴交”“梁门”穴，采用电针进行刺激，结果显示，DGP模型大鼠胃窦组织的ghrelin及GHSR基因表达均有提高，改善了大鼠的胃肠运动功能，提高了大鼠的胃排空率和小肠推进率。彭艳等[35]选取DGP模型大鼠的“足三里”“三阴交”等穴位进行电针治疗后，结果显示大鼠胃动力明显加强，胃肠功能显著改善，认为胃窦部中的ghrelin及其受体基因表达可通过电针刺激而提高，这是提高胃动力与胃排空率的重要机制。

3 针刺调控DGP患者胃肠平滑肌运动

胃肠平滑肌运动障碍是DGP产生的基本因素。有研究显示[36-37]，决定平滑肌收缩的重要因素之一是肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化程度。而RhoA/ROCK信号通路被抑制与DGP的产生具有一定的联系[38-40]，其他一种Ca2+非依赖性的平滑肌收缩调节通道[41]，对于机体胃动力、平滑肌收缩的影响具备重要作用[42]。基于中医学的观点，针刺可调节脾胃升降功能，使得机体气机调达，恢复阴阳平和的状态。现代医学则认为针刺可通过刺激副交感等神经的传导功能，达到调节胃肠平滑肌运动效果。陈小丽等[43]采用针刺治疗DGP模型大鼠进行实验，结果显示，试验组大鼠体内的ROCK、RhoA及MYPT1蛋白水平经过针刺治疗后可明显提高。此结果说明，针刺可通过激化ROCK、RhoA及MYPT1等蛋白的水平，从而改善DGP模型小鼠的胃电节律和胃肠平滑肌动力，促进小鼠胃肠吸收功能，加快胃排空。

4 针刺调控DGP患者肠肽系统

血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP)的含量在胃肠道功能运作中占据重要地位，其属于一种肽类，由28个氨基酸组成。VIP神经元按功能不同分为两类，运动神经元的主要作用是调节胃肠平滑肌及胃肠括约肌的舒张功能，而分泌神经元对于胰液和肠液分泌功能具有重要的刺激作用，二者相互协调，共同调节胃肠的消化吸收功能。王曙辉等[44]选取普通级DGP新西兰兔模型，采用捏脊配合针刺疗法治疗。结果显示，此疗法可有效调节DGP新西兰兔胃窦和近端结肠血管活性肠肽的含量，使血糖波动平衡，恢复胃肠动力，并认为针刺治疗DGP的疗效良好，有较好的应用前景。此外，研究显示[45-46]，一氧化氮(NO)脑肠肽的分泌紊乱参与整个DGP发病的整个过程。俞建辉[47]采用调理脾胃针法治疗DGP患者，选取72例DGP患者的“足三里”“三阴交”“合谷”等穴位。经8周治疗后，结果显示，治疗组血清VIP和NO指标下降程度大于对照组，且总有效率高于对照组,提示此针法治疗DGP疗效确切，能降低患者血清VIP和NO水平、纠正分泌紊乱的脑肠肽恢复正常和促进胃肠动力恢复。

5 针刺调控自主神经系统

经研究发现[48]，机体的自主神经系统功能失调与DGP的发病尤为密切，比如DGP患者胃胀、恶心等症状，正是由于患者自主神经功能紊乱而导致的。糖基化终末产物(AGEs)是DGP自主神经功能紊乱的重要致病因素[49]，其机制主要表现在DGP患者体内AGEs含量较正常人高，过高的AGEs含量会损害机体的自主神经功能[50]。有研究显示[51]，电针治疗DGP模型大鼠的“足三里”穴，可明显改善大鼠胃适应性舒张以及胃内慢波的表达，且采用心电图可测出电针刺激足三里穴可使代表迷走神经传出活动的高频波的频率增多，而代表交感-迷走神经平衡的高频波段与低频波段的比值则降低。亦有研究认为升高胃窦部eNOS mRNA表达与降低ATⅡmRNA表达很有可能是针刺治疗DGP的作用机制。因为eNOS大部分存在于血管内皮中，高血糖状态会使其失活，致使NO的合成减少，导致内皮细胞发生凋亡[52-53]，而之所以会引起DGP大鼠胃排空障碍，是因为NO、NOS水平的升高，可起到保护血管内皮的作用。而当ATⅡ处于病理状态下时，会促进内皮细胞产生内皮源性收缩因子(ET)，使eNOS活性大大降低，致使NO的合成减少，进一步使内皮细胞活力降低，最后可产生微血管病变[54]。针刺通过升高胃窦部eNOS mRNA表达、降低ATⅡmRNA表达从而调节DGP患者的自主神经系统功能机制较为明确，值得实验和临床进一步研究。

迷走孤束复合体(VSC)与胃运动关系密切[55]。有研究显示[56-57],经针刺治疗后的胃肠运动功能低下大鼠延髓内c-fos和神经胶质酸性蛋白(GFAP)阳性表达产物浓度显著降低,这一结果说明针刺对于延髓内相关神经元和星形胶质细胞的功能变化具有重要的调节作用。又有学者[58]采用按部选穴针刺法治疗DGP模型大鼠，结果显示，实验组模型大鼠胃排空速度在针刺的作用下显著加快,且延髓内c-fos和GFAP的表达水平被明显改善，部位选穴不同是影响针刺治疗DGP效应的重要因素。

6 针刺调控血糖波动

DGP患者由于反复血糖波动，会损伤机体自主神经功能系统，造成植物神经功能紊乱，从而影响到患者胃排空速度导致一系列症状，而胃排空速度下降反过来影响血糖控制，形成恶性循环的局面。长期高血糖状态可较大程度影响糖尿病患者胃排空时间[59]，在对于糖尿病的治疗与并发症预防的流行病学研究中，发现平均糖化血红蛋白水平可增加自主神经末梢病变风险。此外，高血糖状态还与自主神经损伤、ICC损害和胃肠激素紊乱等关系密切，上述因素相互影响可提高胃轻瘫发病率[60-61]。王芹芳[62]运用针刺任脉经穴疗法治疗DGP患者，结果显示针刺任脉经穴疗法可有效调节DGP患者胃肠动力和控制其血糖水平。贺凤娥等[63]运用电针对DGP模型大鼠的“足三里”“三阴交”“梁门”进行治疗，结果显示，经过治疗后大鼠的血清胰岛素水平较治疗前升高，血糖波动控制较治疗前好。

7 小结

在目前DGP发病机制未完全明确的背景下，对DGP发病机制的认识主要来源于动物实验模型以及相关组织细胞因子的研究。有较多研究表明，针刺治疗DGP有着良好的效果，且不良反应少，针刺治疗方式多样，比如运用独特针法、电针和按部选穴针刺等，在DGP的临床防治中值得推广。针刺治疗DGP的作用机制主要有调节Cajal间质细胞、调节胃肠道激素水平、加快自主神经功能修复、增强胃肠动力、促进胃排空、调节脑肠肽水平及降低血糖等。这些作用机制主要涉及神经调节、分子生物学和生理病理学等多个领域，表明针刺治疗DGP有着多方向、多层次和多环节的综合调节的特点，本研究重点则集中于这些作用上，总的来说，针刺治疗DGP具有操作方便、见效较快、副作用小和费用较低等优点。但目前，对于针刺治疗DGP的研究不足在于，研究的重点主要集中于鼠、兔等低级动物实验阶段，临床研究较少，今后还需进一步增加观察样本量以及临床实验，进行综合比对分析，为临床治疗提供新的治疗思路。

综上所述，为后期深入开展针刺治疗DGP的研究，探讨其作用机制。应做到以下几点：①建立相关灵长类等高级动物模型，增加动物实验研究的样本广泛性；②注重治疗腧穴配伍，辨别不同的配伍疗效间的差异性，完善临床统一选穴标准；③研究要善于结合现代分子生物学技术，继续多学科交叉研讨；④应开展多中心、大样本临床研究，为今后的临床应用提供客观的依据。