IgM型原发浆细胞白血病2例*

孙晶晶 徐勇 周东明 关朝阳 陈兵

作者单位：①南京医科大学鼓楼临床医学院血液科（南京市210008）；②南京大学医学院附属鼓楼医院血液科

病例1：患者男性，45 岁，因腰骶部、肋骨疼痛1个月于2016年2月就诊于南京大学医学院附属鼓楼医院。血常规:白细胞（WBC）6.0×109/L，血红蛋白（Hb）81 g/L，血小板（PLT）20×109/L；血生化：白蛋白37.2 g/L，球蛋白37.9 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）129 U/L，肌酐274 μmol/L；血清钙3.44 mmol/L；血β2微球蛋白（β2-MBG）7 761.00 ng/mL；血清蛋白电泳（serum protein electrophoresis，SPE）M 蛋白15.1 g/L；血清免疫固定电泳（immunofixation electrophoresis，IFE）：IgM λ(+)。头胸腹CT 存在多发溶骨性灶，脾脏肿大。外周浆细胞比例为39%；骨髓浆细胞比例为73%。骨髓浆细胞免疫分型：表达CD38、CD138，限制性表达λ，部分表达CD20，不表达CD22、CD19、CD56。免疫荧光原位杂交检测（fluorescencein situhybridization,FISH）：P53 缺失（53%），t（11;14）为73.5%，MYD88L265P突变（-）。诊断：IgM 型原发性浆细胞白血病（ primary plasma cell leukemia， pPCL）。给予硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（PTD）方案治疗，同时联合血浆置换改善肾功能。治疗1 个周期后，患者病情无好转，后因突发性右侧额顶颞叶脑出血死亡。

病例2：患者男性，62 岁，因乏力4 个月于2018年8月就诊于南京大学医学院附属鼓楼医院。血常规：WBC 6.6×109/L，Hb 64 g/L，PLT 53×109/L；血生化：白蛋白24 g/L，球蛋白80 g/L；LDH 138U/L；血β2-MBG 3 812 ng/mL；SPE 检测M 蛋白为58.8 g/L；IFE：IgM κ（+）；血游离轻链κ 550.0 mg/L，λ 4.3mg/L，游离κ/λ 127.91。全身PET/CT 未见骨质破坏。外周浆细胞比例20%；骨髓浆细胞比例65%。骨髓浆细胞免疫分型：表达CD38、CD138、CD56，限制性表达κ；部分表达CD20、CD79b、FCM7、CD23，不表达CD19、CD45、CD25、CD11c、CD103、CD10。染色体正常。FISH：1q21 扩增（24%）、t（11;14）为24%，MYD88L265P突变（-）。入院ECOG 评分3 级，GA 评分虚弱。诊断：IgM 型pPCL。综合患者个人状态及经济情况，给予2 个周期硼替佐米+地塞米松（VD）方案治疗，患者出现视物模糊、听力下降、尿潴留等高黏滞血症症状；给予利妥昔单抗+硼替佐米+地塞米松（rit-VD）方案结合血浆置换治疗，仍未改善。改用沙利度胺+地塞米松+环磷酰胺+依托泊苷+顺铂（T-DECP）方案治疗2 个周期，患者高黏滞症状改善，SPE 检测M 蛋白为65 g/L，骨髓浆细胞80%，外周血浆细胞1.14%，但疾病未缓解。给予2 个周期来那度胺+地塞米松（Rd）方案治疗，SPE 检测 M 蛋白为60 g/L，评效为疾病稳定（stable disease，SD）。Rd 持续治疗7 个月后，复查SPE:M 蛋白为72 g/L；骨髓浆细胞比例67.5%，考虑疾病进展。给予200 mg·qd 维奈托克+来那度胺+地塞米松（venetoclax+Rd）方案治疗，因出现3 级血液学毒性改为200 mg·qd 维奈托克+地塞米松（venetoclax+D）治疗，2 个月后SPE 检测 M 蛋白为33.9 g/L，疗效评估达到部分缓解（partial response，PR）。患者因反复出现3 级血液学毒性而不规则使用venetoclax 2 个月余，最终因肺部感染死亡，总生存期为18 个月。

小结pPCL 是一种罕见的浆细胞恶性肿瘤，目前鲜见报道，其诊断标准为外周血浆细胞占有核细胞的比例＞20%或绝对值＞2×109/L[1]。pPCL 的患病年龄较多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）小约10 岁，具有起病急、进展快、肿瘤负荷高的特点，尽管溶骨性病变少见，但更易合并肝脾肿大、髓外病变[1]。

免疫分型上，pPCL 细胞持续表达CD38、CD138，部分可见有CD20，而CD56 多不表达。遗传学上，pPCL 常合并多个高危遗传学异常，高达50%的pPCL存在TP53 的缺失，del13q、IgH 易位等亦常见。pPCL 中t（11;14）的发生率约40%，明显高于t（14;16）和t（4;14）[2]，而在IgM 型pPCL 中亦如此，在既往报道4 例和本研究2 例IgM 型pPCL 中，2 例无溶骨性破坏，5 例存在脾大，4 例存在t(11;14)异常且有3 例同时合并有TP53 缺失，这与pPCL 相一致[3-6]。由于高IgM 单克隆球蛋白血症常见于华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM），因此在诊断IgM 型pPCL 时需与WM 进行鉴别诊断。尽管两者存在相似的临床特征，如少见溶骨性改变。但WM细胞表达CD19、CD20 且MYD88L265P突变率高，而IgM 型pPCL 表达CD38，CD138，不表达CD19 且多存在t（11;14） 而无 MYD88L265P突变[7]。pPCL 预后差，传统化疗中位生存期不足5 个月，早期死亡率高。既往研究表明[8]，含有硼替佐米治疗方案的可改善pPCL 患者的OS。但在本研究2 例IgM 型pPCL 患者中，硼替佐米治疗无效，既往文献报道的4 例IgM型pPCL 患者在应用硼替佐米后疗效亦欠佳[3-6]。研究报道1 例IgM 型pPCL 在使用利妥昔单抗联合化疗后获得持续的缓解[3]。但在本研究病例2 中，加用利妥昔单抗联合VD 治疗后疾病无改善。尽管换用含有来那度胺的方案治疗后，疗效也仅达到SD 并很快出现疾病进展。venetoclax 是一种口服的高度选择性小分子抑制剂，主要通过与细胞凋亡的核心调节因子B 细胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma factor-2，Bcl-2）抗凋亡蛋白特异性结合，通过激活内源性肿瘤凋亡途径诱导肿瘤细胞凋亡[9]。既往研究的3 例伴t（11;14）异常的非IgM 型pPCL 患者在使用venetoclax后疗效均达到非常好的部分缓解及以上[10]，而在IgM型pPCL 中却鲜有venetoclax 使用的报道。在本研究病例2 中，加用venetoclax 联合地塞米松治疗后，患者达到PR，显示venetoclax 在IgM 型pPCL 患者中亦有效。但需注意的是，该患者在每日使用200 mg的剂量下，仍出现3 级血液学毒性，目前未明确是个体差异还是疾病本身的因素所致，使用剂量和安全性仍需更多的病例证实。

综上所述，IgM 型pPCL 是一种罕见的浆细胞病。临床医师应提高认识，结合临床表现、肿瘤细胞免疫分型及遗传学异常加以诊断和鉴别诊断。IgM 型pPCL 总体预后差，硼替佐米疗效欠佳，venetoclax 治疗有效，但需加强血液学毒性的管理。