LncRNA MALAT1 与乳腺癌的研究进展

汪思敏 李 娜 熊皓君 张翠薇 柴 利▲

1.西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000；2.西南医科大学附属医院病理科，四川泸州 646000

乳腺癌是我国最常见的女性恶性肿瘤之一，对女性的健康危害和心理影响极大。癌细胞的浸润、转移是影响乳腺癌患者预后的主要因素。目前，已有较多文献报道了多种长链非编码RNA（LncRNA）参与了乳腺癌表观遗传学、转录水平、转录后水平等多个不同层面的基因表达调控，尤其是转移相关的肺腺癌转录物1（MALAT1）与乳腺癌细胞增殖、浸润、转移、耐药和预后密切相关。本文就MALAT1 与乳腺癌的研究进行综述。

1 MALAT1

非编码RNA（ncRNA）是一类不编码蛋白质的基因组转录本。近年来，ncRNA 在医学研究的作用及其机制越来越受到关注。长链非编码RNA（LncRNA）是长度＞200 个核苷酸的ncRNA，它们虽不编码蛋白，但参与了选择性剪接、蛋白质活性调节和表观遗传控制（DNA 甲基化、染色质重塑、组蛋白修饰、基因沉默）等多种生物学进程[1]，在机体的正常发育及肿瘤发生中具有重要作用。LncRNA 的异常表达可调控肿瘤的发生、增殖、分化、迁移、侵袭、转移和对化学、放射疗法的耐受力[2]。

MALAT1 是一种存在于哺乳动物中高度保守的LncRNA。其基因位于染色体11q13 臂上，序列长度超过8 kb，最初在非小细胞肺癌中被确定为远处转移的预后标志物[3]。一项研究[4]通过对比34 例非小细胞肺癌患者的癌组织和癌旁组织证实，MALAT1 在肺癌组织中过表达，敲低肺癌A549 细胞中MALAT1 的表达水平可以抑制癌细胞增殖、侵袭及迁移并促进其凋亡。除肺癌以外，MALAT1 还在多种恶性肿瘤中过表达，包括甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌和膀胱癌等，且其上调的程度与疾病进展密切相关。韩志蓉等[5]发现，MALAT1 在癌组织中呈现高表达，表达量与肿瘤大小及包膜侵犯密切相关。彭浩等[6]证实，MALAT1 在肾癌组织及肾癌细胞株中表达上调，并促进了肾癌细胞的增殖和侵袭。此外，过表达的MALAT1 可降低p53 的乙酰化水平，促进子宫内膜癌细胞的增殖[7]，还可抑制微小RNA（miR）-205 表达，促进膀胱癌细胞的迁移和侵袭能力[8]。以上研究说明，MALAT1 在多种上皮源性恶性肿瘤中过表达，且促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。然而，MALAT1 在乳腺癌发生、发展中的作用还存在争论。

2 乳腺癌中MALAT1 的表达

Arun 等[9]的研究证明了MALAT1 在乳腺癌发生中扮演了重要作用。该团队利用反义寡核苷酸敲除MALAT1 基因后，乳腺肿瘤细胞生长减缓，转移率降低，并且可以分化成囊性肿瘤。有文献也证实[10]，MALAT1在体外培养的乳腺癌细胞中的表达量显著增高，与癌旁组织比较，MALAT1 在人乳腺癌组织中表达增加[11]。但是Xu 等[12]却发现，MALAT1 在乳腺癌细胞系和肿瘤组织中的表达均低于正常对照组，在c-Myc 转基因小鼠的乳腺癌组织中也显著降低[13]。这些结果说明，研究者们对乳腺癌中MALAT1 的表达情况还没有达成共识，但可以明确的是，MALAT1 是一个与乳腺癌密切相关的LncRNA，目前对MALAT1 的研究还较少，其在乳腺癌发生中的作用目前仍不确定。

3 MALAT1 与乳腺癌细胞增殖

目前，关于MALAT1 对乳腺癌细胞增殖能力的作用及MALAT1 与癌肿大小的相关性的认识还没有统一。有研究结果显示[14]，MALAT1 的表达与乳腺癌肿瘤大小无关。Eastlack 等[15]则认为，在乳腺癌中不同的情况下MALAT1 对乳腺癌细胞增殖的作用不同，在肿瘤抑制蛋白Nischarin 高表达的乳腺癌细胞中，MALAT1 的高表达使细胞增殖和迁移能力增强，但在Nischarin 低表达时，MALAT1 对乳腺癌细胞的作用却不明显。Zhang 等[16]却发现，MALAT1 在乳腺癌组织中的高表达与肿瘤大小相关，并且促进了乳腺癌细胞的增殖。

从机制上看，MALAT1 可促进乳腺癌中血管的生成，从而促进肿瘤的生长[17]。Li 等[18]通过高通量逆转录相关捕获法发现，MALAT1 与真核翻译延长因子1A1（eEF1A1）的启动子调控元件存在相互作用，抑制MALAT1 可降低eEF1A1 在乳腺癌细胞中的启动子活性，从而导致细胞增殖、侵袭能力降低和细胞周期停滞。徐曼丽等[19]在使用小干扰RNA（siRNA）敲低乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231 中的内源性MALAT1后，观察到乳腺癌细胞的增殖能力受到了抑制，MALAT1 作为miR-124 的内源竞争RNA 调控组蛋白甲基化转移酶3（SMYD3），同时SMYD3 可反馈性激活MALAT1 的转录，这一相互调控作用将影响乳腺癌细胞的增殖能力。Feng 等[20]研究也表明，MALAT1作为一个内源性调节因子，参与了MALAT1-miR-124-CDK4/E2F1 信号通路，并增强了乳腺癌细胞的增殖能力：一方面，MALAT1 可以与miR-124 结合形成化合物可使miR-124 表达显著下降；另一方面，MALAT1还可以逆转miR-124 对乳腺癌细胞增殖的抑制作用。综上，绝大多数研究者都认为MALAT1 促进了乳腺癌细胞的增殖。

4 MALAT1 与乳腺癌细胞迁移和侵袭

已有研究结果证实，MALAT1 的表达与乳腺癌浸润或乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力呈正相关，过表达MALAT1 可以进一步促进乳腺癌肿瘤细胞的侵袭能力[21]，敲除MALAT1 可通过将细胞停在G0/G1期来减少细胞增殖和侵袭[22]。目前，MALAT1 影响乳腺癌细胞迁移和侵袭的机制尚不清楚。有研究认为，MALAT1可通过竞争性结合miR-124 调节SMYD3 表达来诱导人乳腺癌细胞的迁移和侵袭[19]，也可能通过激活乳腺癌中的eEF1A1 并通过调节表观遗传途径来促进细胞增殖和细胞侵袭[18]，还可通过维持乳腺癌细胞中的干细胞样表型，进一步维持乳腺癌细胞的侵袭能力[23]。Bamodu 等[24]发现在三阴性乳腺癌中沉默赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶5B（KDM5B）可抑制MALAT1的表达，减少肿瘤细胞的迁移、侵袭，表明MALAT1是KDM5B 发挥原癌基因作用的重要中介。相反地，个别研究却显示了截然不同的结果：MALAT1 与促转移转录因子（TEAD）形成直接的RNA-蛋白质复合物，阻止TEAD 与它的转录共激活因子结合，抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭[25]。因此，MALAT1 对乳腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响还有争议，其机制也值得深入研究。

5 MALAT1 与乳腺癌转移

研究发现，MALAT1 是一个与乳腺癌转移密切相关的LncRNA，其在乳腺癌的原发灶与转移灶中均高表达，表达量与乳腺癌中复发和转移相关，使用基因敲除技术敲除MALAT1 后可以抑制肿瘤的生长和转移[26-27]。望晓波等[28]通过meta 分析发现，乳腺癌患者中淋巴/血管侵犯转移组的MALAT1 表达明显高于未转移组，提示了MALAT1 表达水平与乳腺癌淋巴结转移密切相关，可作为乳腺癌有无淋巴结转移的判断指标之一。赵倩等[29]也证实，MALAT1 在前哨淋巴结以及癌组织中的表达量异常增高，提示MALAT1 参与了乳腺癌的淋巴结转移过程，其机制可能与MALAT1通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B 途径诱导上皮间质转分化有关[30]。在三阴性乳腺癌和HER2 阳性的乳腺癌患者中，MALAT1 的表达量与乳腺癌患者转移淋巴结的数量呈正相关[24]，因此MALAT1 水平可用于预测淋巴结阴性患者的肿瘤复发和转移。

但并不是所有的研究结果都支持MALAT1 促进了乳腺癌转移这一结论。一项研究[31]通过对446 例单侧原发性浸润性乳腺癌患者的生物学标本进行分析，并没有发现过表达的MALAT1 与TNM 分级、淋巴结转移存在明显相关性，这似乎表明高水平的MALAT1对乳腺癌的转移行为没有主要作用。同时，Wang 等[32]通过统计来自7 个国家的252 例乳腺癌病例分析后发现，MALAT1 的高表达与乳腺癌的转移无显著相关性。更令人迷茫的是，还有研究者认为，MALAT1 在乳腺癌转移过程中发挥着抑癌作用[25]。由此可见，MALAT1与乳腺癌转移有无相关性，其具体作用是什么，不同的研究团队有不同的观点。

6 MALAT1 与乳腺癌化疗和预后

有研究证实[33]，MALAT1 在乳腺癌三苯氧胺耐药株中表达升高，下调MALAT1 水平可通过靶向miR-206 增加耐药株的三苯氧胺敏感性并抑制侵袭和迁移，此外，MALAT1 还可靶向miR-485-3p 调控乳腺癌细胞对紫杉醇的耐药性[34]。众所周知，HER2 阳性与乳腺癌预后较差相关，目前乳腺癌的多种化疗药物都是以HER2 或HER2 受体介导的信号传导通路上的分子作为药物作用靶点。研究发现[35]，敲除乳腺癌细胞中的HER2 基因后，可抑制MALAT1 的表达，位于His-2 下游的MALAT1 参与了促进HER2 阳性乳腺癌细胞的增殖和侵袭能力，因此MALAT1 有望成为治疗HER2 阳性乳腺癌的药物新靶点。

MALAT1 在乳腺癌患者生存性分析方面的作用也尚未达成一致，有学者认为[36]，乳腺癌组织中MALAT1的高表达与5 年生存率降低显著相关。但是，也有研究指出[25]，MALAT1 基因表达在人乳腺癌组织中降低，并且低水平的MALAT1 与患者存活率降低有关。

综上所述，MALAT1 是一个与乳腺癌增殖、浸润、转移及预后密切相关的重要LncRNA，但其在乳腺癌各发展阶段的作用还存在争议，分子机制也尚不明确，还需要进行更多的研究。