乳腺癌放射治疗相关皮肤毒性研究进展

刘 娣 郑喆文 张淑园 朱春梅 张红艳 周云峰

1.武汉大学医学部，湖北武汉 430072；2.武汉大学中南医院肿瘤放化疗科，湖北武汉 430071

乳腺癌是世界上女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。放射治疗是一半以上的癌症患者不可或缺的治疗项目，原发性乳腺癌患者接受指南推荐的放射治疗可以明显改善乳腺癌的局部控制率和总体生存率。放射治疗有效杀死肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞，导致一系列并发症的发生。放射性皮炎是最常见的副作用之一，与皮肤组织本身的生物学特征和其作为外照射的必经途径有关。据估计，95%接受放射治疗的癌症患者会出现某种形式的放射性皮炎，从早期的红斑、水肿持续发展为溃疡、纤维化、坏死。这些放射性皮肤反应常导致治疗延迟、幸福感及生活质量降低，严重影响患者的整体疗效[1]。随着乳腺癌患者对生活质量的需要不断提高，放射性皮炎的受关注度日益增高。本文就其研究现状进行综述。

1 放射性皮炎的分类和机制

1.1 急性放射性皮炎

急性放射性皮炎是指一次或多次大剂量辐射后（一般认为＞30 Gy）90 d 内受照射皮肤发生的不良反应，通常在放疗后2～4 周内出现。早期表现为轻度皮肤水肿，充血性红斑，后期可出现皮肤脱屑、结痂，甚至溃疡、坏死，伴严重的皮肤疼痛[2]。

1.2 慢性放射性皮炎

慢性放射性皮炎通常在放疗结束后数月至数年出现。炎症表现并不显著，常见的是炎症后色素沉着、毛细血管扩张和纤维化，易导致溃疡、组织收缩、活动受限和血栓[3]。异常的成纤维细胞活性和胶原沉积还会导致局限性硬皮病，皮肤水肿变厚，当水肿累及皮下组织后易形成放射性溃疡，引起感染。

1.3 机制

皮肤的细胞增殖速度快，对辐射存在易感性。第一次照射即造成组织损伤，DNA 出现不可逆转的断裂。急性期主要是炎症细胞因子[白细胞介素（IL）-1、IL-3、IL-5、IL-6、肿瘤坏死因子-α]、趋化因子（IL-8、嗜酸粒细胞趋化因子、趋化因子受体）、受体酪氨酸激酶和黏附分子（可溶性细胞间黏附分子-1、血管细胞间黏附分子）引起嗜酸粒细胞和中性粒细胞发生的局部炎症反应，导致组织损伤和屏障功能破坏[4]。基底角化细胞的破坏阻断了伤口的愈合，组织或细胞无法及时修复，后续每次放射治疗都会导致进一步的组织损伤和炎症[5]。

慢性放射性皮炎的发生与转化生长因子-β 密切相关，转化生长因子-β 是一种调节蛋白，在炎症反应中控制多种细胞的增殖分化和细胞外基质蛋白的合成[6]。转化生长因子-β 主要激活成纤维细胞，导致皮肤萎缩和纤维化。毛细血管扩张的发病机制尚不清楚，微血管和细胞受损后产生的血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子起到一定作用。照射部位的白细胞浸润也可导致组织的萎缩、纤维化和坏死[7]。

2 放射性皮炎的分级

目前国内使用最广泛的是美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）的分级标准。RTOG 分级标准共有5 级，0 级：基本无变化；Ⅰ级：出现水瘢，淡红斑，毛发易脱落，出现干性脱皮，汗出量减少；Ⅱ级：皮肤有触痛感，出现明显红斑，片状湿性脱皮，中度水肿；Ⅲ级：出现除皮肤皱折处之外的融合性湿性脱皮，重度水肿；Ⅳ级：出现溃疡，出血，组织坏死。此外，常见不良反应事件评价标准（CTCAE）也在临床上得到广泛使用[8]。

3 放射性皮炎的影响因素

放射性皮炎的影响因素可分为患者特征和治疗方案两个方面。患者的个体情况如乳房体积和体重指数会影响皮肤反应。而皮炎的严重程度最相关在于治疗方案，如放疗技术、分割次数、照射剂量、体位、增敏化疗。

3.1 乳房体积和体重指数

大乳房和高体重指数被证实是急性皮肤反应的重要危险因素。体重指数高的患者往往拥有较大的乳房体积，剂量不均匀性增加，高剂量区域以及在乳房下和腋窝区域的Bolus 效应会导致毒性增加[9]。Goldsmith 等[10]研究表明，剂量不均匀性可能不足以解释其相关性，更多脂肪组织的存在本身也可能起作用。

3.2 放疗技术

日益先进和复杂的技术伴随着皮肤剂量的减少和剂量均匀性的改善，显著减轻照射部位的皮肤毒性。新的放疗技术考虑到乳房中轴上下轮廓的变化，允许使用多个较小的辐射场来减少乳房的不均匀性，减少固有的辐射热点。多项研究表明，与传统放疗相比，接受调强适形放射治疗的乳腺癌患者，放射性皮炎的发生率、严重程度和持续时间均有所降低、减轻和缩短[11-12]。

3.3 分割次数

乳腺癌标准的放疗方案为25 次分割5 周治疗，低分割放疗指通过增加每日辐射剂量，达到生物等效总剂量，缩短总疗程。前瞻性数据表明，低分割治疗较于标准分割放疗可以改善急性期皮炎、瘙痒、色素沉着和乳房疼痛的发生率[13]。

3.4 体位

俯卧位通过重力改变目标容积，将乳房移离胸壁，皮肤皱纹消失，剂量均匀性改善，热点减少，导致急性皮肤毒性降低[14]。对于乳腺癌患者，俯卧位放疗优于仰卧放疗，曾被用于大而下垂的乳房，以减少纤维化和改善美观。

3.5 放疗剂量

众所周知，辐射超过处方剂量的热点区域放射性皮炎的风险也随之增加，瘤床加量使患者的总照射剂量增加，增加了皮肤的毛细血管扩张，引起晚期皮肤和软组织变化。随着最大全乳照射剂量的增加，中重度纤维化的风险显著增加[15]。

3.6 同步治疗

某些药物作为放疗增敏剂，可增加细胞损伤，阻碍组织修复，增加皮肤毒性，最常报道辐射增敏效应的抗肿瘤药物包括阿霉素、紫杉醇，以及吉西他滨。此外，数据显示，乳腺癌患者放疗期间同时给予他莫西芬或芳香化酶抑制剂辅助治疗也与放射性皮炎的增加有关[16]。

3.7 其他因素

年龄、种族、糖尿病、局部摩擦、衣服质地以及汗液积累都可能导致皮肤反应。种族差异和更年期也与放射性皮炎风险有关，前瞻性研究发现，黑人和绝经后妇女的湿性脱皮率明显较高[17]。DNA 修复相关基因突变的罕见遗传综合征也可导致严重的急性辐射敏感性，如共济失调毛细血管扩张症和范可尼贫血[18]。

4 放射性皮炎的预防

4.1 预防性药物的使用

4.1.1 类固醇 多项前瞻性随机试验证实，局部类固醇可有效减少乳腺癌患者的放射性皮炎。大型临床研究发现，与对照组比较，乳腺癌患者术后放疗接受0.1%糠酸莫米松治疗湿性脱屑率显著降低[19]。另一种类固醇药物倍他米松对放射性皮炎的预防作用也已经在放疗中得到证实[20]。

4.1.2 屏障产品 临床上广泛使用的类人胶原蛋白敷料为皮肤提供湿润的环境，加快伤口愈合；其特有的络氨酸残基和酸性环境可以抑制黑色素产生，减少色素沉着，用于抑制和缓解皮肤炎症反应，促进创面愈合与皮肤修复，降低色素沉着与瘢痕形成的风险[21]。

4.1.3 保湿乳膏 具有代表性的三乙醇胺乳膏，有深部水合作用，可缓解皮肤干燥，改善微循环，增加血流速度，有利于减轻炎症反应。还可刺激成纤维细胞增生，增加胶原的合成[22]。此外，一些非甾体类药物如磺胺嘧啶银膏在降低皮炎发生率上也已显示前景[23]。

4.2 患者管理

建议穿宽松的衣服，减少局部摩擦；减少因过度运动、极端温度造成的皮肤损伤；避免紫外线暴露。用肥皂水清洗，必要时使用除臭剂/止汗剂[24]。研究表明，定期使用肥皂水清洗照射部位可以显著减少瘙痒、疼痛、红斑和湿性脱屑的发生[25]。

5 放射性皮炎的治疗

放射治疗过程中一旦出现皮肤毒性，应根据其严重程度进行积极治疗。治疗措施类似于预防措施，但是要结合伤口进行管理，保持湿润的环境，治疗感染，加速伤口恢复。

5.1 类固醇药物

局部皮质类固醇也可用于放射性皮炎的治疗，其抗炎作用是通过收缩血管、降低毛细血管通透性、抑制白细胞增殖和迁移来实现。跨国癌症支持性护理协会（MASCC）已推荐使用局部皮质类固醇治疗放射性皮炎[26]，并在各治疗机构得到普遍应用。

5.2 药膏

金盏花的提取物不仅可以降低皮炎的发生率，而且用作伤口愈合的局部消炎剂，减轻乳房疼痛[27]。芦荟是一种抗氧化剂，通过调节细胞因子水平及信号转导通路起到抗炎作用，能有效改善辐射引起的皮肤红斑，促进伤口愈合[28]。此外，还有硫糖铝、透明质酸乳膏，具有保湿抑菌作用，可降低皮炎评分，改善患者的症状。

5.3 伤口敷料

当发生脱屑时，皮肤的屏障功能受损，水分大量丢失，易受继发感染。使用生理盐水纱布可以保持清洁，同时减少伤口部位的进一步接触或机械损伤，营造的潮湿环境还通过增加组织再生上皮化的速率促进伤口愈合。常用的伤口敷料还包括水凝胶敷料和银离子敷料。

5.4 抗感染

当放射性皮炎持续发展加重，需采用其他治疗策略，保护辐射区域免受感染，并解决疼痛问题。观察患者是否有感染的临床症状，如发热、恶臭、脓液、肿胀或疼痛。根据症状可以使用止痛剂，进行伤口分泌物培养，经验性使用抗生素。

5.5 抗纤维化

激光治疗可以成功地清除照射后乳房和胸壁毛细血管扩张，改善美观，不良反应较小[29]。而辐射诱导的纤维化则较难管理，有限的数据表明，己酮可可碱和维生素E 联合治疗可逆转人类慢性放射治疗损伤[30]，可将其考虑作为一种治疗措施。

6 小结

乳腺癌的治疗日渐规范，生存率也得到很大的提高，放射性皮炎的发生和受关注度渐渐凸显。放疗技术的进展大大减少了放射性皮炎的程度，然而很多基层医院的放疗设施落后，医护人员的防护意识显得尤为重要，在放疗前对患者进行整体评估，治疗期间进行规范化的指导，可避免皮炎导致放疗中断的情况发生。未来期望有更多药物用于放射性皮炎的预防和治疗，找到高危因素对患者提前进行个体化的干预，逐渐形成规范、有效的诊治标准，保证放疗的连续性和效果，指导临床。