肠道菌群与肠易激综合征研究进展

张 蜀，吴至久

(1.川北医学院附属医院中医科，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院中西医结合肛肠科，四川 南充 637000)

肠易激综合征(IBS)是一种临床上常见的功能性肠病，主要表现为慢性复发性，以腹痛、腹胀且伴随大便习惯的改变，但是在临床上没有结构和生化方面的异常。但是它严重影响患者生活质量和工作效率[1]。目前将IBS分为腹泻型IBS,便秘型IBS,混合型IBS和不确定型IBS四种亚型。目前针对IBS的发病机制没有明确的论断。很多文献认为与肠道黏膜通透性增加、内脏敏感性增加、菌群失调、脑-肠轴改变、免疫等有关系[1-4]。IBS患病率在1.1%～45%，在欧洲、美国、中国患病率为5%～10%[5]。而且很多IBS患者都伴有焦虑或抑郁症[6-7]。有研究者研究发现中国每个混合型IBS患者每年花费约为18 891.18元人民币(3 034美元)，而全国的IBS患者花费可以占到全国卫生预算费用的3.3%[8]。但是由于其机制不明确，目前没有特效药物治疗，多采取对症治疗，如抗痉挛药物、低剂量抗抑郁药物、泻药和促进肠道蠕动药物、止泻药、益生菌等[5]，但是疗效都不是很好。近年来随着对肠道微生态研究发展，越来越多的证据表明肠易激综合征发生是与肠道菌群失调密切相关的，而目前恢复肠道菌群最直接简单的方法就是粪菌移植，本文拟粪菌移植与肠易激综合征关系做一简单阐述。

1 正常肠道菌群及其生理作用

成人的肠道大概有32平方米，里面有大量黏液和营养物质，是肠道微生物定居、生长的良好环境。通常认为肠道菌群大概有400～500种，是人细胞的10倍，包含的基因是人的100倍。而这些细菌多是婴儿出生时来自母亲的子宫和阴道[9]。正常的肠道菌群可以维持宿主正常肠道生理功能，促进营养物质吸收，合成维生素，同时调节机体免疫等作用[10]。同时也影响大脑神经发育以及情绪调节[11]。而肠道菌群是一个动态平衡的，它很容易受到饮食、药物(如抗生素)、感染、压力等因素的影响[12]，菌群失调而导致各种疾病如炎性反应性肠病、肠易激综合征、肝脏疾病、肥胖、糖尿病等[12-14]。故有学者提出肠道微生态群是人体的一种重要而以往被忽视的“器官”。

2 肠易激综合征患者肠道菌群

目前有大量文献研究表明IBS患者存在肠道菌群失调，其作用主要表现在肠道菌群失调导致肠道运动改变、脑肠轴改变、肠道黏膜通透性增加、内脏敏感性增加，而通过其代谢产物如脂肪酸、色氨酸、神经递质可以影响脑功能，产生抑郁和焦虑等[12]。李宁宁等通过氢气结合甲烷呼气试验检测到肠易激综合征小肠细菌过度生长明显高于健康人群，表明IBS患者存在肠道菌群异常[15]。国外学者Pittayanon, R等通过系统分析肠易激综合征与菌群失调的文献发现，肠易激综合征的患者存在双歧杆菌和粪杆菌属明显减少，而肠杆菌、拟杆菌、乳杆菌明显增多，但对于菌群改变是肠易激综合征的结果还是原因，需要进一步研究[16]。我国也有学者研究发现IBS患者双歧杆菌数量明显减少，而肠杆菌数量显著增多[17]。双歧杆菌减少对肠道消化吸收都有影响，而且对病原菌抑制作用也会减弱，人体肠道更容易感染或菌群失调。总之，肠易激综合征可被认为是一种多因素综合征，涉及多种致病机制，而肠道菌群失调在不同程度上干扰正常肠道功能，是肠道运动、敏感性和神经免疫信号异常的原因和目标，包括黏膜屏障和模式识别受体表达的改变，以及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能异常。

3 调整肠道菌群的治疗

3.1应用抗生素：针对菌群失调首先选择是抗生素。目前在临床上使用较多的是利福昔明[18-19]。且其主要是治疗腹泻型IBS为主，但是其确切机制目前并不明确，推测可能是其改变肠道菌群成分，减少肠道菌群代谢所产生的氢和甲烷有关[20]。但是目前有很多质疑地方：很安慰剂相比收益只有小幅度增加；利福昔明与其他药物如抗痉挛药、阿洛司琼、抗抑郁药、益生菌、纤维、薄荷油等治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的疗效比较尚无研究；长期使用是否会导致抗生素耐药性或抗生素引起的腹泻或难辨梭状芽胞杆菌结肠炎尚不清楚[21]。

3.2选择益生菌：益生菌是一种定植在宿主体内，可以调节肠道菌群生态平衡，促进人体健康生活的具有明确名称的微生物，双歧杆菌、乳酸杆菌等，人体健康不可或缺，可以合成各种维生素，参与食物的消化，促进肠道的蠕动，抑制致病菌群的生长，分解有害、有毒的物质[22]。其作用的发挥可能与肠道上皮屏障功能的改善、抑制致病菌黏附在上皮细胞、产生抗微生物的物质、介导免疫系统的调节等有关。文献报道通过口服或经肠镜肠道喷洒益生菌都可以明显改善IBS患者的症状，同时乳酸杆菌、双歧杆菌及类杆菌数量均显著较治疗前增多[23-25]。有研究提示益生菌有改善肠易激综合征患者抑郁、焦虑症状，同时又可以改善大便性状及排便异常，减轻腹痛腹胀的症状[26]。加拿大学者系统回顾了1988年～2008年1 650例IBS患者中有918例患者在给予双歧杆菌、乳酸杆菌、屎肠球菌或混合益生菌制剂治疗后症状明显改善[27]，可见双歧杆菌、乳酸杆菌、屎肠球菌或混合益生菌制剂都对肠易激综合征有治疗作用。

3.3粪菌移植(FMT)：粪菌移植是将健康人的粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，从而实现对肠道及肠外疾病的治疗[28]。粪菌移植对肠道菌群来说是最直接的，也是最难控制的。其起源于1700多年中国东晋时期，葛洪所著《肘后备急方》，用人粪清治疗食物中毒、发热、腹泻并濒临死亡的患者[29]。明清代也有很多医家用人粪治疗多种危及重症。特别是温病学派的兴起，将大便赋予一个很好的名字“金汁”。其制作方法“于冬月，取人粪便(11～12岁健康男孩粪便最佳)，加入上好的井水或山泉水搅拌后，经过竹筛和纱布过滤后的粪汁装入新坛子，盖碗后用土密封，深埋在地下贮藏1～30年不等，取出清澈如水”[30-31]。现代医学在1958年由美国外科医生报道采用FMT成功治愈4例伪膜性肠炎患者[32]。而随着基因组学和代谢组学发展，目前FMT已经成为医学研究热点之一。有学者通过粪菌移植治疗难治性肠易激综合征，通过30例患者观察，结果发现FMT改善了IBS胃肠道症状，减轻了抑郁和焦虑，其可能机制是FMT增加了肠道菌群的多样性和优势菌群的改变[33]。挪威的一项研究报告显示FMT对IBS症状有很好的改善作用，而没有严重的不良反应[34]。有学者认为肠易激综合征患者肠道菌群中有益菌和有害菌(菌群失调)之间存在不平衡。摄入益生菌或合生菌对IBS症状的影响有限。相比之下，IBS患者的粪便微生物组移植可将肠道菌群失调状态逆转为正常状态，减少约70%患者的IBS症状，且与任何严重不良事件无关，进而推荐FMT治疗IBS[35]。但是也有研究显示FMT可以改善IBS患者肠道菌群，但是与安慰剂相比较对症状改善并不明显，建议需要不同的研究设计和更大的研究来检验FMT在IBS中的作用[36]。

4 小结

目前，有越来越多的研究证实IBS存在肠道菌群失调，抗生素和益生菌都可以改善肠道菌群，但是最直接方法就是FMT,能够迅速恢复肠道微生态，改善患者症状。目前临床上很多小样本研究发现FMT对IBS患者症状改善明显[33]。但是目前FMT仍然存在很多问题：无标准FMT流程，供菌者选择与筛选、粪菌液制备、粪菌液状态及移植途径、移植频率及次数等尚未达成一致，长期疗效及安全性问题尚不清楚。尤其是供体和受体之间存在疾病传播的风险、患者的接受度、不良结果以及对受体免疫系统的不确定性影响。笔者希望在未来研究中扩大样本量，开展多中心，高质量临床研究。同时通过对疾病、人体基因组学以及肠道菌群学进一步研究，针对不同人、不同肠道菌群具体菌群失调情况进行个体化精准肠道菌群治疗。