右美托咪定的药理特点及其在老年患者术后谵妄中的应用

王花慧，赵文香，王建营，徐颖臻

(滨州医学院附属医院麻醉科，山东 滨州 256600)

术后谵妄是指患者在经历外科手术后出现的谵妄，其最主要的特点是意识水平紊乱和认知功能障碍，病情起伏大而病程相对较短。右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)是一种新型镇静催眠药，具有抑制交感神经、镇静、适度镇痛、减少麻醉用药剂量、降低术后谵妄等作用。近年来，右美托咪定被越来越多的应用于老年患者术后谵妄(postoperative delirium，POD)的预防和治疗。本文就右美托咪定的药理特点及其在老年患者术后谵妄中的相关应用进行总结归纳。

谵妄是大手术后一种常见的并发症，据文献报道，超过65岁的老年患者术后谵妄的发生率高达54.4%，明显高于心肌梗死和呼吸衰竭等严重术后并发症[1-2]。术后谵妄的发生对患者而言可造成一系列不利影响，包括ICU内停留时间延长、住院费用增加、围手术期并发症发生率增加、认知功能长期下降等。右美托咪定是一种高选择性α2受体激动剂，可分别作用于中枢和外周神经系统，发挥良好的抗焦虑、镇静催眠、适度镇痛等作用，在临床上广泛用作手术患者气管插管、麻醉维持和ICU患者机械通气时的镇静佐剂。大量文献证实，右美托咪定有抗炎和脑神经保护等作用，可有效减轻脑缺血再灌注损伤并降低术后谵妄的发生。最近一项研究结果表明，右美托咪定和生理盐水安慰剂对照研究中，应用右美托咪定可以使行非心脏大手术的老年患者术后谵妄的发生率相较于对照组降低50%[3]。本文就当前的一系列相关资料总结归纳，对盐酸右美托咪定的药理特点及其在老年患者术后谵妄中的应用进行总结，以期在临床工作中给予更全面的指导。

1 术后谵妄

术后谵妄是多种因素导致的脑功能损害，高龄、术前存在认知功能损害、合并其他疾病、创伤应激等均能使术后谵妄的发生率升高。术后谵妄主要表现为意识水平紊乱、注意力障碍和认知功能损害等。其临床表现具有两个明显的特征，即起病急和病程波动。起病急是指症状在数小时或数日内突然发生。病情波动是指症状常在24 h内出现、消失、加重或减轻，有明显的波动性，并有中间清醒期。老年患者术后谵妄的发生率很高，但是临床研究显示，40%的术后谵妄是可以被预防的[4]。对于已经发生术后谵妄的患者，应该秉承早发现、早治疗的原则，最大力度减轻谵妄的严重程度，缩短谵妄发生的持续时间。目前谵妄的发病机制还没有明确的定论，研究较多且被大众认可的有炎性反应学说、应激反应学说、生物节律学说和胆碱能学说等。

2 右美托咪定的药理特点

右美托咪定，化学名为4-[(1 S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1 H-咪唑，为美托咪定的右旋对映体，是临床常用的高选择α2肾上腺素受体激动剂，有抗焦虑、镇静、催眠和镇痛等作用。

2.1对中枢神经系统的作用：右美托咪啶的镇静催眠作用表现为右美托咪定作用于脑干蓝斑α2受体产生类似生理睡眠反应。右美托咪定的镇痛作用是通过作用于蓝斑核、脊髓以及外周器官的α2受体来实现的[5]。一项在颅脑肿瘤手术的研究中表明，右美托咪定的镇静镇痛作用可以降低颅脑肿瘤患者脑代谢率和脑血流量，降低患者颅内压，有助于术后早期拔管，同时还可以减少麻醉药物和阿片类药物的用量[6]。右美托咪定除常规的镇静催眠、抗焦虑和镇痛作用外，还具有一定的脑神经保护作用(右美托咪定脑神经保护的作用机制将在下文详细阐述)。

2.2对呼吸系统的作用：右美托咪定在发挥镇静催眠作用的同时对呼吸系统影响轻微，该镇静催眠类似生理睡眠，通气变化也与正常睡眠相似，因此较少出现呼吸抑制现象[7]。在一项比较体内瑞芬太尼与右美托咪定血药浓度的试验中，右美托咪定的血药浓度达到2.4 μg/L，仍没有观察到右美托咪定对呼吸的抑制作用[8]。但是，右美托咪定可以通过松弛咽部肌肉张力而导致气道闭塞，在临床用药中仍需严密观察，以避免不良事件的发生。

2.3对心血管系统的作用：右美托咪定对心血管系统的影响主要表现在心率减慢和全身血管阻力下降，进而导致心输出量减少和低血压。右美托咪定对血压的影响可表现为双向作用，即低浓度右美托咪定可降低血压，高浓度右美托咪定可升高血压。右美托咪定最常见的不良反应表现为心血管系统不良事件的发生[9]，主要包括低血压和心动过缓等的发生。究其原因，主要是因为右美托咪定激动心脏α2受体，抑制交感神经从而引起反射性的心动过缓和低血压的发生[10]。对于右美托咪啶引起的低血压和心动过缓等不良事件，救治方法主要包括减慢药物输注速度或停止药物输注、加快补液、抬高下肢和使用升压药物(如阿托品、格隆溴铵)等。此外研究发现，右美托咪定还对冠脉血流阻断后的缺血心肌有一定的保护作用。

3 传统药物在老年患者术后谵妄中的应用和不足

3.1抗精神病类药物：早些年的研究曾发现，小剂量氟哌啶醇可以降低术后在ICU的老年患者术后谵妄的发生[11]。随着诊断技术的发展和多中心、大样本的研究，近几年的研究结果趋于氟哌啶醇不能减少重症老年患者的谵妄发生率，也未能改善已发生术后谵妄的老年患者近期生存率[12]。氟哌啶醇在使用中存在中枢神经系统和心血管系统的不良反应，如椎体外系反应、QT间期延长、心律失常、低血压等，故临床上不推荐此类药物作为预防谵妄的常规用药。

3.2胆碱酯酶抑制剂：虽然多项研究显示胆碱能缺乏与谵妄发生相关，但是多项研究结果表明，胆碱酯酶抑制剂对于预防老年患者术后谵妄并没有作用[13]。目前，并不提倡在临床工作中使用胆碱酯酶抑制剂预防和治疗老年患者术后谵妄。

3.3苯二氮卓类药物：对于因酒精戒断或苯二氮卓类药物戒断而产生的谵妄，可以使用本药物，对于非酒精戒断或非苯二氮卓类药物戒断的普通谵妄患者或谵妄高危患者，使用该药物可使谵妄风险增加。因此，不推荐使用该类药物用于谵妄的常规治疗。

4 右美托咪定在老年患者术后谵妄中的应用及优势

4.1脑神经保护：右美托咪啶作为一种新型镇静催眠药，在临床上应用越来越广泛。Hoffman等在动物实验中首次发现右美托咪定具有脑神经保护作用，此种作用可以被α2-肾上腺素能拮抗剂阿替美唑逆转[14]。Su等的一项随机双盲安慰剂对照试验发现，预防性使用小剂量右美托咪定(每小时0～1 μg/kg)可以有效降低ICU老年患者术后7 d谵妄的发生率[15]。Carrasco等发现，相较于氟哌啶醇，右美托咪定可以使在ICU非机械通气的患者停留时间缩短，谵妄发生率下降[16]。目前，右美托咪定对脑神经的保护机制研究颇多，大量文献证实，右美托咪定主要通过抑制交感神经活性、降低儿茶酚胺浓度、抑制谷氨酸释放、调控细胞凋亡等机制发挥脑神经保护作用。

4.1.1抑制交感神经活性：降低儿茶酚胺浓度：右美托咪定既可以通过抑制交感神经系统的活性又可以直接作用于脑内的单胺神经元胞体及树突上的α2受体，使去甲肾上腺素神经末梢的儿茶酚胺释放减少。右美托咪定通过抑制交感神经系统和降低生物体内应激反应，可以减少内毒素所致休克大鼠体内炎性因子及细胞因子的释放[17]。右美托咪定通过抑制脑组织中儿茶酚胺释放，可以缓解家兔蛛网膜下腔出血所导致的血管痉挛，对其脑损伤具有保护作用[18]。

4.1.2平衡钙离子浓度：抑制谷氨酸释放：缺血缺氧会造成脑的兴奋性氨基酸(如谷氨酸)的释放，高浓度的谷氨酸会使神经元 N-甲基-D-天冬氨酸受体过度兴奋，使钙离子内流，激活钙依赖性蛋白酶引起细胞骨架破坏，产生自由基损伤。右美托咪定可以激活突触前膜的 α2-AR，抑制N 型电压门控性钙通道，直接抑制钙离子内流；同时也可以使外向型钾通道开放，突触前膜去极化，间接抑制钙离子内流，从而抑制谷氨酸的释放[19]。

4.1.3调控细胞凋亡：细胞凋亡是多基因控制的多细胞生物程序性的主动死亡，其过程主要有caspase-1、caspase-3等参与。一项离体实验结果发现，右美托咪定可以通过抑制 caspase-3表达，阻止其对长期神经认知功能的影响，减轻大鼠肺缺血的再灌注损伤[20]。

4.2减少麻醉药物用量：右美托咪啶在临床上常被用作麻醉辅助性药物，与吸入性麻醉药、丙泊酚、咪达唑仑以及阿片类药物都具有协同作用，共同使用时可减少其他麻醉药物用量。文献报道，七氟醚、异氟醚等吸入性麻醉药物可以增加血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的通透性，进而促进术后谵妄的发生和进展[21]。右美托咪定通过激活中枢α2受体，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)功能亢进，削弱应激反应，可以减轻七氟醚麻醉后对感觉运动系统的损伤[22]。

4.3维持血流动力学平稳：老年患者，尤其是合并有高血压、冠心病等疾病的老年患者，术中应注意维持血流动力学的平稳，避免血压的剧烈波动。在开颅手术中，强疼痛刺激可以激活交感神经系统，引起血压和颅内压的明显升高，Sanders等研究显示，行颅内肿瘤切除术的全身麻醉患者给予右美托咪啶，可减少在行锯颅骨、剥离头皮等操作时血流动力学的剧烈波动，还可以减少抗高血压药物的用量[23]。

5 右美托咪定在老年患者术后谵妄中应用的推荐方法

和剂量

术中辅助镇静或术后ICU镇静应用右美托咪定均有研究证明可以降低老年患者术后谵妄的发生率、缩短已发生术后谵妄的持续时间，欧盟已批准右美托咪定可用于成年患者的镇静[24]。输注右美托咪定最常见的不良反应为心血管不良事件的发生，主要包括低血压和心动过缓的发生，在临床使用过程中还需密切关注患者低血压和心率过缓的发生，此类情况虽然在临床中发生率低，但仍要引起重视和预防，避免诱发心脏停搏。老年人肾功能多有降低，使用主要经过肾脏排泄的右美托咪定时需要考虑缓慢注射负荷量(负荷量0.5 μg/kg，输注10 min以上)或不使用负荷量来预防[25]。

6 小结

术后谵妄是老年患者术后常见并发症。随着高龄手术患者日益增多，国内外加速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念的迅速发展，术后谵妄的预防和管理工作日趋重要。在临床工作中，需要医生、护士、患者和患者家属等通力合作；在药物预防和治疗方面，多项研究显示右美托咪啶可以有效预防术后谵妄的发生、减少谵妄发生的持续时间，减少ICU停留时间等，在未来老年患者术后谵妄的应用中颇具希望。