基于肠道微生态刍议中医药对动脉粥样硬化的防治

孟宇航，叶家虎，刘佳昊，杨钊田

(1. 解放军总医院京北医疗区， 北京 100094；2. 陆军厦门特勤疗养中心，福建 厦门 361001；3. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000)

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是一种慢性炎性疾病，以动脉管壁增厚、僵硬、弹性减弱和管腔变窄为特征，其发生发展与内皮细胞损伤、脂质沉积、炎症细胞的聚集和浸润、炎性因子的释放以及平滑肌细胞的增殖和迁移有关[1]，是包括冠心病、中风在内的多种疾病的共同病理基础。降脂和稳定斑块治疗在减少AS患者心脑血管事件中起着重要作用，但是标准化降脂治疗后心脑血管疾病患者仍有较高的残留事件风险[2]。近年来研究发现肠道菌群与AS多个环节密切相关，而中医药干预AS具有多靶点、多环节、多层次的特点，其疗效显著但作用机制复杂，肠道菌群可能为其干预 AS的重要途径。

1 肠道菌群的发现为中医整体观的延伸

中医整体观是中医基础与临床诊疗过程中的重要理论，传统中医认为中医整体观主要包括人与自然界的统一以及人自身为一个整体统一两个部分。其中，人体自身是一个整体，包括人在形体上的一体性与形神的一体性。近年发现肠道菌群是人体的重要组成部分，单纯的中医学中的“小肠”功能已经无法完整地涵盖与阐释其科学内涵，除“泌别清浊”功能外，它还与心、肝、肺、脾、肾五脏及六腑生理功能的正常发挥密切相关。因此肠道菌群的发现与深入研究是中医自身一个统一的“整体观”的进一步延伸，为丰富中医整体观理论提供了现代微观证据支撑。现代研究还发现，肠道菌群与冠心病、中风和外周动脉硬化等AS类疾病密切相关[3]。

2 AS中医病机的多元性与肠道菌群导致AS机制的复杂性

AS病理过程如内皮细胞损伤、脂质沉积、炎症细胞聚集和浸润、炎症因子释放、血小板聚集和活化、血管平滑肌增殖迁移与中医中的气虚、血瘀、痰浊、毒邪等特征相似。血瘀贯穿AS的全过程，若邪毒日久，可耗损正气，则毒蕴而正亏；若瘀久化热、痰浊不化，则可酿生毒邪，或从化为毒，致毒邪内蕴，如毒蕴日久不清或治疗不当，则可进一步耗损正气，此时若有外因引动、蕴毒骤发，则损伤血脉，痹阻心脉，导致病情急剧改变，引起脑卒中、心肌梗死等急危重症，这也是动脉粥样硬化向急性心脑血管事件转变的主要病因和关键病理机制。现代流行病学调查也证明，气虚、血瘀、痰浊是冠心病等动脉粥样硬化的主要证候要素[4]。研究表明，AS不同分期的病理生理特征与气虚、痰浊、血瘀、毒邪的发病机制有许多相似之处，气虚与AS信号异常调节、子宫内膜损伤、内皮细胞功能受损、胶原纤维形成、平滑肌细胞增殖迁移以及免疫调节障碍有关[5];血瘀则与微循环障碍、血液流变学异常、血小板聚集增加、平滑肌细胞增殖、血栓和栓塞、血液凝固增加、纤维蛋白溶解活性减少、血小板聚集、血管狭窄和闭塞等病理环节相关[6]；痰浊则多与细胞自噬、糖类积聚、脂质沉积、纤维组织增生和钙质沉着等病理机制有关[7]；毒蕴则多与炎性浸润、斑块破裂、组织损伤坏死、血管活性物质过度释放、氧化应激、代谢物质堆积、钙离子超载、兴奋性氨基酸神经毒堆积等病理生理机制有关[8]。

此外，现代研究发现，肠道菌群组成和功能的失调参与AS的多个病理环节，已成为AS防治的新靶点[9-10]。基于肠道16Sr RNA与宏基因的肠道菌群研究发现，AS的发生与肠道菌群组成结构及丰度特异性改变密切相关，AS患者肠道菌群中的Collinsella菌属的丰度显著增加[11]；同时进一步研究发现，肠道菌群能将动物性食物中的胆碱等代谢生成三甲胺(TMA)，然后经肝黄素单加氧酶(FMO)作用活化生成氧化三甲胺(TMAO)，进而诱发AS[12]。临床队列研究及荟萃分析结果都证实，TMAO与AS的发生密切相关，已被公认为新的独立的AS危险因子[13-15]。TMAO可以促进巨噬细胞清道夫受体SRA、Cluster of Differentiation 36(CD36)的表达，导致巨噬细胞的脂质转运异常[16-18]，此外，TMAO还与血小板的高反应性、血栓事件的发生密切相关。AS常见危险因素包括高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等，现代研究显示肠道菌群与血压水平、血糖代谢、血脂代谢等密切相关[19]。有研究分析发现高血压人群的肠道菌群丰度和多样性均明显降低，但厚壁菌和拟杆菌的比值显著升高，产生的有益物质，如乙酸、丁酸等短链脂肪酸(SCFA)的细菌数量减少，而乙酸、SCFA可通过多条受体途径影响血压水平[20-22]。此外，肠道菌群还能影响血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等水平调节血压[23-25]。临床队列研究证实肥胖患者菌群丰度明显降低[1]。此外，研究显示，肠道菌群与血脂异常亦密切相关，其相关的机制主要为肠道菌群产生胆盐水解酶，将结合胆汁酸转化为次级游离胆汁酸，次级游离胆汁酸可通过G-蛋白偶联受体调节肝脏与全身脂质代谢，菌群失调导致胆汁酸分泌紊乱，从而导致机体血脂代谢的异常[7-8]。

3 中医药通过肠道菌群干预AS的初步探索

AS的发生与糖、脂质代谢、炎症反应和血压密切相关，研究发现许多中药单体和复方都会直接影响肠道菌群。一方面中药能够改变肠道菌群的数目，另一方面中药可以直接调节肠道菌群的菌种，从而影响到人体糖脂代谢以及炎症反应等[26]。黄连素作为临床常用的中药单体，已有多项研究表明其可以降低血脂、改善胰岛素抵抗，其机制可能与黄连素改变肠道菌群结构相关[27]；动物实验发现大黄酸可以改善糖代谢，其机制与大黄酸可以增加肠道菌群拟杆菌数量，减少硬壁细菌的数量，改变肠道菌群的丰度相关[28]。此外，临床试验证实肠道菌群在2型糖尿病中也起着重要作用。Xu等[29]将187例2型糖尿病患者随机分为高、中、低剂量葛根芩连汤组和安慰剂组，疗程12周后发现高、中剂量组空腹血糖和HbA1c降低的程度显著高于低剂量和安慰剂组。同时研究发现，葛根芩连汤可以使47个菌种上升，其中与血糖代谢明显相关的普拉梭杆菌数量显著增加。因此，葛根芩连汤可能通过改变肠道菌群结构，增加有益菌如球形芽孢杆菌的数量来改善血糖代谢[29]。王光等[30]也发现体外培养的党参多糖可以促进双歧杆菌的生长，增加乙酸的代谢，增强双歧杆菌的定植抗力，提高双歧杆菌的菌群数量。陈琛等[31]研究发现，党参、茯苓等补气类中药制成的复方合剂灌喂的小鼠胃肠道中乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加，而肠球菌数量明显减少，但对于益生菌的提高往往要高于条件致病菌，实现益生菌的相对增加，从而改善糖脂代谢，降低炎症反应。

4 中医药从肠道微生态防治AS的展望

中医药干预AS具有多靶点、多环节、多层次的特点，其作用的机制阐释困难。大量研究结果证明丹参、红花、川芎、黄连、大黄等中药及其组方具有抗AS、降低心血管事件、改善心血管预后的作用，并从血小板、炎症因子、内皮细胞功能等方面进行了相关的机制阐释[32-36]。但药代动力学研究却发现此类中药组分及配伍生物利用度较低，如口服黄连素(berberine，BBR)胃肠道吸收率差，血浆浓度低[37]、川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)的半衰期短、代谢速率快[38]等，其较低的生物利用率难以直接解释其抗AS作用，中药组分是否是通过作用肠道菌群来发挥疗效？其相应的机制如何？这一问题亟待阐释。针对肠道菌群代谢特点进行中医治法及用药探析，并在此基础上进行相关机制探讨，可能为下一步中医药防治AS的关键。

肠道菌群是膳食依赖的AS易感性的中心环节，在人类体内发挥动态且有弹性的内分泌器官功能，其可产生大量代谢依赖性及非代谢依赖性的信号，直接或间接作用于机体，是外界食物及药物因素影响AS发生发展的重要环节，是心血管疾病防治的新靶点[7]。以往的药物研究都常以机体内的某类蛋白作为靶点，在未来可开发针对特定肠道菌种与菌内蛋白为靶点的药物，这为心血管疾病的防治提供了新的视角。肠道菌群及其代谢产物研究为探索中医整体观提供了新的切入点，肠道菌群的深入研究将为阐明中医药防治冠心病等心脑血管疾病的作用机制提供新的途径和靶点。深入研究中药和肠道菌群的相互作用将有利于丰富中医药理论，开发以肠道菌群为靶点的中药制剂并指导临床合理用药。另外，基于肠道菌群干预AS的研究值得扩展到其他中药，为中医药调节肠道菌群从而干预AS及其相关疾病提供新的治疗契机。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。