右美托咪啶复合丙泊酚静脉泵注对原发性肝癌患者围手术期应激反应、免疫功能的影响

刘琼，熊娟

华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北武汉430030

原发性肝癌（PLC）是源于肝脏间叶的恶性肿瘤，我国人群中较为常见，发病率较高［1］。据统计PLC 每年死亡例数约有60 万，病死率居恶性肿瘤第2 位，仅次于肺癌［2］。PLC 早期症状不明显，病情发展至中晚期时，患者常表现出消瘦、乏力、肝区疼痛等临床特点。目前临床治疗PLC的有效方法为手术切除，但PLC可抑制患者的机体免疫功能，导致患者出现免疫功能低下；同时肿瘤切除术中不同麻醉药物的使用也会影响患者围手术期免疫功能，导致机体发生应激反应［3］。PLC 术中选择合适的麻醉药物以减轻对患者免疫功能的影响尤为重要。丙泊酚是一种新型静脉麻醉药，具有麻醉起效快、受者苏醒迅速等特点［4］。右美托咪啶是α2受体激动剂，可抑制交感神经兴奋，起镇痛、镇静作用［5］。右美托咪啶可减轻乳腺癌、结肠癌等肿瘤患者手术时的应激反应，改善患者的术后免疫抑制状态［6］。但其对PLC 患者术后免疫功能的影响相关报道较少。我们观察了右美托咪啶复合丙泊酚对PLC 患者围手术期应激反应、免疫功能的影响，以期为患者临床手术时选择合适的麻醉药物提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2017 年 1 月-2019 年 6 月拟于我院行肝癌切除术的PLC 患者80 例，纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范》［7］中的有关规定，并经病理学、CT 或MRI 检查确诊；②近期未使用过免疫抑制剂、糖皮质激素、阿片类药物治疗者；③未接受过化疗和放疗治疗者；④术前经患者及家属同意并签署同意书；⑤年龄45～86 岁。排除标准：①伴有严重心肾肺功能障碍、其他恶性肿瘤者；②贫血、凝血功能异常者；③术前存在感染征象者；④伴有内分泌系统疾病、自身免疫性疾病者；⑤伴有精神异常者；⑥存在肝硬化合并肝癌者。按乱数表法将80例患者随机分为观察组及对照组各40例，观察组男23例、女17 例，年龄（56.38 ± 6.97）岁，体质量（57.28± 10.14）kg，美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ级27 例、Ⅱ级 13 例，Child-Pugh 分级为 A 级 25 例、B 级15 例。对照组男 24 例、女 16 例，年龄（55.79 ±7.83）岁，体质量（56.41± 9.50）kg，ASA分级为Ⅰ级29 例、Ⅱ级 11 例，Child-Pugh 分级为 A 级 26 例、B 级14 例。两组年龄、性别比例等临床资料比较具有可比性。本研究经过我院伦理委员会批准同意。

1.2 麻醉、右美托咪啶及丙泊酚用法 两组均行肿瘤切除术。两组术前8 h常规禁饮禁食，术中麻醉采用静脉麻醉与吸入麻醉联合，开放上肢静脉通道，常规监测体温、心率、心电图、脑电双频指数、血压等。观察组采用右美托咪啶+丙泊酚麻醉，麻醉诱导前15 min 静脉泵注右美托咪啶 0.5 μg/kg，10 min 内完成输注，静脉泵注右美托咪啶0.4 μg/（kg·h）维持至手术结束前半小时，麻醉诱导时予丙泊酚2 mg/kg、苯磺顺阿曲库铵0.2 mg/kg、盐酸舒芬太尼0.5 μg/kg 静脉推注。麻醉注入3 min 后行气管插管，连接麻醉机（美国Datex-Ohmeda 型）行机械通气。维持麻醉时以浓度为2～4 mg/（kg·h）丙泊酚持续静脉输注，同时七氟醚1.5%～2%和盐酸瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）维持麻醉，每60 min 予苯磺顺阿曲库铵4 mg 静脉泵注。对照组于麻醉诱导前15 min静脉泵注等量生理盐水，其他如麻醉诱导时、麻醉维持时、麻醉机参数设置、机械通气方式均同观察组。所有麻醉药于关腹时停用，并静脉输注地佐辛5 mg。待患者自主呼吸恢复后，静脉输注阿托品0.02 mg/kg和新斯的明0.07 mg/kg；使用术后自控静脉镇痛（PCIA），即托烷司琼0.04 mg/mL+舒芬太尼0.7 μg/mL+曲马多4 mg/mL生理盐水稀释至200 mL，2 mL/h的背景剂量，PCIA 剂量为 2 mL，时间 10 min，以12 mL/h为输注最大容量，镇痛时间维持至术后48 h。

1.3 两组应激反应、免疫功能指标及不良反应观察 ①采用拔管时间、拔管期间呛咳评分、呼吸恢复时间、拔管后躁动评分和苏醒时间等指标评价两组术后苏醒质量，评分标准具体如下：躁动评分［8］：安静且合作为1 分，吸痰时有躁动为2 分，不需要外力可制动，无刺激时有躁动为3 分，需要外力制动，躁动且不合作为4 分。呛咳评分［9］：无呛咳为1分，1～2 次呛咳为 2 分，3～4 次呛咳为 3 分，5～10次呛咳为4 分，呛咳＞10 次为5 分。②分别于麻醉诱导前（T0）、术毕（T1）、术后第1 天（T2）、术后第2天（T3）采集两组5 mL 肘静脉血，均分两份，并分别置于抗凝试管中混匀，标记为A、B 管，其中A 管采用3 000 r/min 离心20 min，半径10 cm，离心后取上清，-80 ℃冰箱保存备用。采用荧光偏振法测定两组血清皮质醇，采用化学发光法检测促肾上腺皮质激素，采用放射免疫法检测醛固酮，所有操作均严格按照试剂盒（美国Santa 公司）说明进行有关操作。B 管用于免疫功能指标检测，包括自然杀伤细胞（NK）及 T 淋巴细胞亚群（CD4+、CD3+、CD8+），并计算CD4+/CD8+值，采用流式细胞仪（美国BD 公司，FACSClibur 型）进行有关检测。③记录两组术后与药物有关的发热、白细胞下降、低血压、恶心呕吐等不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件进行数据处理。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以%表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组苏醒质量指标比较 两组拔管时间、拔管期间呛咳评分、呼吸恢复时间、拔管后躁动评分和苏醒时间比较见表1。

表1 两组拔管时间、拔管期间呛咳评分、呼吸恢复时间、拔管后躁动评分和苏醒时间比较（）

表1 两组拔管时间、拔管期间呛咳评分、呼吸恢复时间、拔管后躁动评分和苏醒时间比较（）

注：与对照组比较，＊P＜0.05。

组别对照组观察组苏醒时间（min）13.16±4.29 12.93±3.80拔管时间（min）14.68±3.57 15.01±3.26拔管期间呛咳评分（分）2.54±0.73 1.85±0.62＊呼吸恢复时间（min）11.79±2.84 11.52±3.01拔管后躁动评分（分）2.69±0.57 1.53±0.42＊

2.2 两组血清应激指标比较 不同时间点两组血清促肾上腺皮质激素、皮质醇和醛固酮水平比较见表2。

2.3 两组免疫功能指标比较 不同时间点两组NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比较见表 3。

2.4 两组不良反应发生情况比较 术后两组均未发生低血压。对照组发热、血红蛋白降低各1例，白细胞下降、恶心呕吐各2 例；不良反应发生率15.00%（6/40）；观察组发热、血红蛋白降低、白细胞下降各1 例，恶心呕吐各2 例；不良反应发生率12.50%（5/40）。两组不良反应发生情况差异无统计学意义（χ2=0.105，P=0.745）。

3 讨论

PLC 是我国的常见恶性肿瘤，其发病原因可能与酒精中毒、病毒感染和肝硬化等因素相关，其发病率、病死率均极高，而患者常伴有免疫功能低下，影响患者后期恢复。根治PLC 的方法仍为手术切除，但手术介入和麻醉药物可抑制人体免疫功能，导致患者出现免疫功能低下及术后并发症，严重影响患者预后。手术过程易导致患者出现围手术期应激反应，影响手术的顺利进行。因此，选择合适的麻醉药物以减轻机体围手术期应激反应及改善免疫功能尤为重要，也是临床研究的重点内容。丙泊酚为常用麻醉药，因苏醒迅速、起效快、作用时间短、镇静效果好等特点而常用于外科手术过程中，同时，亦有研究表明其在体外对宫颈癌、食管癌、肺癌及肝细胞癌均有抑制作用［10-11］。右美托咪啶镇静和镇痛作用效果较好，并可抑制交感神经兴奋，对机体围手术期的应激反应及免疫功能有一定的影响［12］。故本研究就此展开分析，并探讨右美托咪啶复合丙泊酚对PLC 患者围手术期应激反应、免疫功能的影响。

表2 不同时间点两组血清促肾上腺皮质激素、皮质醇和醛固酮水平比较（）

表2 不同时间点两组血清促肾上腺皮质激素、皮质醇和醛固酮水平比较（）

注：与对照组比较，#P＜0.05；与本组T0比较，*P＜0.05；与本组T1比较，△P＜0.05；与本组T2比较，＆P＜0.05。

92.56±10.25 123.53±26.06*#140.29±38.47*#△159.52 ± 28.26*#△＆组别对照组T0 T1 T2 T3观察组T0 T1 T2 T3促肾上腺皮质激素（pmol/L） 皮质醇（ng/mL） 醛固酮（pg/mL）10.16±2.98 51.48±7.26*42.08±6.55*a 34.25±5.72*ab 193.57±24.13 228.14±26.50*256.82±31.44*a 283.16±40.25*ab 91.83±11.46 143.59±25.12*180.54±49.63*a 273.20±30.17*ab 11.04±3.17 44.63±8.09*#33.54±6.43*#△26.93 ± 7.18*#△＆192.80±25.62 213.08±22.43*#229.16±36.28*#△246.09 ± 38.37*#△＆

表3 不同时间点两组NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比较（）

表3 不同时间点两组NK及CD4+、CD3+、CD8+水平比较（）

注：与本组T0比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；与本组T1比较，△P＜0.05；与本组T2比较，＆P＜0.05。

组别对照组NK（%）CD4+（%）CD3+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+T0 T1 T2 T3观察组19.20±4.31 26.51±5.04*a 19.43±3.92 18.65±4.83 39.62±4.83 28.44±5.62*a 26.01±4.35*a 23.58±6.02*55.96±3.92 41.17±5.08*a 40.22±4.94*a 42.34±5.27*24.83±2.54 18.46±2.34*a 18.20±3.52*a 17.42±1.83*1.60±0.13 1.54±0.11*a 1.43±0.14*a 1.35±0.15*a T0 T1 T2 T3 1.64±0.27 1.58±0.06*#△1.48±0.05*#△1.68±0.30#＆19.97±4.06 35.68±6.50*#△24.47±4.65*#△21.80±5.43#＆39.88±5.11 32.56±6.27*#△32.18±5.43*#△38.51±5.62#△56.32±4.63 51.45±5.21*#△53.62±4.87*#56.16±6.30#24.36±3.71 20.61±3.72*#△21.80±2.81*#△22.91±3.13#

本研究结果显示，观察组躁动评分、呛咳评分均较对照组低，说明右美托咪啶复合丙泊酚麻醉方式对PLC 术后患者拔管、呼吸恢复和苏醒时间无明显影响，但可以减轻患者的躁动、呛咳程度，苏醒质量提高。进一步分析其原因为右美托咪啶对中枢蓝斑核上和脊髓后角的α2受体发挥作用，使交感神经兴奋受到抑制，镇静和镇痛效果较好，从而减轻苏醒期躁动、呛咳程度，这与权安京等［13］研究结果也相符。

PLC 患者在手术后会出现不同程度的应激反应，在其中发挥重要作用。研究［14］发现，下降的皮质醇水平可降低细胞内下游信号抑制白细胞介素（IL）-2、干扰素-γ（IFN-γ）作用，使IL-10 水平升高，炎症反应得到有效抑制，进而加快患者术后康复。而本研究结果显示，观察组在T1、T2、T3时间点血清应激指标促肾上腺皮质激素、皮质醇和醛固酮均较对照组低，说明右美托咪啶复合丙泊酚可减轻PLC患者围手术期应激反应，对其原因进行分析，右美托咪啶作为肾上腺素受体激动剂，可通过抑制儿茶酚胺释放，阻碍皮质醇的合成，镇痛镇静效果好，减轻患者围手术期的应激反应，利于患者术后恢复［15］。

机体通过免疫功能而发挥抵抗外界疾病，其中免疫系统中最重要的T淋巴细胞亚群可维持机体正常免疫功能。其中CD4+细胞参与表面分子的表达和细胞因子的分泌，可调节免疫反应的强弱。CD3+细胞可激活T 细胞的早期过程，并反映T 淋巴细胞的成熟情况。CD8+细胞是细胞毒性T 淋巴细胞，正常情况下，机体CD4+、CD8+水平保持一定的平衡，而当CD8+比例过多时，机体的免疫反应则被抑制，而PLC 患者自身CD8+比例则存在失衡状态。当CD4+/CD8+值降低时，细胞免疫功能也会相应降低［16］。NK细胞是肿瘤细胞免疫的第一道防线，可非特异性地识别和消灭肿瘤细胞。而在本研究结果中，观察组在 T1、T2、T3时间点 NK、CD4+、CD3+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值均较对照组同时间点高，说明镇静与麻醉相结合对PLC患者围手术期免疫功能影响较单一应用丙泊酚麻醉小，减轻患者术后免疫抑制，从而患者术后恢复较快，分析其原因为［17］：①右美托咪啶麻醉诱导前已使用右美托咪啶，使患者在接受手术伤害性刺激之前机体的镇痛作用已产生，从而避免中枢、外周神经的敏感化，超前镇痛作用得以发挥；②右美托咪啶通过对中枢神经系统中不同部位的肾上腺素能α2受体进行激活，使血浆儿茶酚胺浓度、交感神经兴奋明显降低，从而患者的手术应激及其耦联的免疫抑制明显减轻；③右美托咪啶可使PLC 患者围手术期炎性反应明显减轻，对患者的免疫功能影响较小，患者术后恢复较快。但本研究也存在一定的不足之处，如样本量的限制，研究结果会出现偏倚，后期将扩大样本量以作深入研究。

综上所述，PLC 切除术中采用右美托咪啶复合丙泊酚麻醉的患者术后苏醒质量提高，围手术期应激反应、免疫功能抑制情况均得到明显改善，且药物相关不良反应发生率低，对患者预后的影响较小。