MTB结合PBL、CBL在肿瘤学继续教育中的应用

王妙苗，王 湛，臧远胜

(海军军医大学第二附属医院肿瘤科，上海 200003)

恶性肿瘤是我国以及全球最主要的公共健康问题之一[1]。由于恶性肿瘤相关生物大分子与基因组的结构、功能的发展，人们对肿瘤分子表型认识也不断加深，肿瘤诊治的策略从既往围绕发病部位和形态病理为核心的系统化疗阶段，逐渐转变为针对驱动基因突变的精准靶向治疗时代[2]。以前的经验性用药、千篇一律的用药模式正在逐步被打破，取而代之的是个性化治疗。这种治疗模式的转变对于肿瘤专科医师专业水平及临床思维的要求日益提高。

1 精准治疗背景下我国肿瘤内科医师继续教育的现状和存在问题

随着分子生物学的高速发展，肿瘤学成为近年来临床医学中知识更新、技术淘汰最快的学科之一[3]。同时，各种新理念、新技术对肿瘤内科医师的理论和技能水平提出新的要求。在教学中发现目前肿瘤学继续教育可能存在如下问题。

1.1 只知其然 不知其所以然由于各人的教育背景、专业水平参差不齐，大部分受训医师虽然对于肿瘤的诊断和规范治疗有基本的了解，但对于发病机理和治疗相关机制并不明确。例如，BRAF抑制剂维莫非尼主要针对携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行治疗，但在FDA批准的治疗中，西妥昔单抗与维莫非尼需联合使用，缺一不可。大部分学生会照搬指南，但有的学生就会就此入手，了解到抗EGFR作为BRAF抑制剂的反馈信号的关键节点，进而熟悉RAS基因以及在结直肠癌中MAPK、PI3K和Wnt信号通路的交叉作用。因此，尽管高级别循证医学证据的肿瘤诊疗指南是指导临床工作的重要依据[4]，但在精准治疗的今天，肿瘤内的诊疗已然上升到分子标记物为导向的时代，在遵从指南规范治疗的基础上，如不能对疾病的发病机制、治疗的耐药机制、TKI的序贯机制等有基本的微观认识，无疑会限制肿瘤专科医师精准治疗理念的建立和终身学习能力的培养。

1.2 管中窥豹 只见一斑临床肿瘤学是临床专业中综合性最强的学科。从肿瘤分子学层面而言，同一病理诊断的肿瘤可能有多种不同的分子分型；不同瘤种可能携带同一基因表型；同样是并发症，可以分为肿瘤本身引起的并发症和治疗所引发的并发症。这也意味着，作为一名肿瘤科医师，不能只关注本专业学科知识，还需要具备相关专科的专业知识以及将各学科有机相结合才能全面掌握患者病情发展，提高患者的治愈率。

1.3 纸上谈兵 坐而论道精准医学强调个体化治疗，今天的肿瘤分类并不仅仅局限于肿瘤部位与病理形态，而要结合肿瘤患者分子分型特征，如肺癌中EGFR突变、乳腺癌Her2扩增等，针对特定分子表型给予相对应的靶向治疗已成为当下晚期肿瘤治疗的首选方案，也正是在快速更新发展的肿瘤治疗策略指导下，肿瘤患者可不断改善其生存获益，但尽管如此，在临床真实世界中仍存在包括常见恶性肿瘤多线治疗进展后所处的难治状态以及无指南推荐标准治疗方案的少见恶性肿瘤等。由于缺乏大规模临床试验数据的循证支持，临床上面对这类难治肿瘤时在治疗策略的选择上常常难以决断。想要突破这个瓶颈，仅仅坐等指南更新是远远不够的，需要运用转化医学的概念将基础医学和临床医学有机结合[5-7]。

2 MTB概念及模式在肿瘤临床诊疗中的地位和作用

MTB全称为分子肿瘤专家委员会(Molecular Tumor board，MTB),是一种多学科协作模式，是将最先进的理论方法落实和惠及到临床诊疗和患者身上。

肿瘤治疗最大的挑战在于将高度复杂的诊断方式与个人病史相结合，并匹配最佳的治疗方案。肿瘤精准治疗的实践是贯穿肿瘤治疗的全过程，并非仅仅局限于终末期或者难治性肿瘤，精确诊断包括分子诊断和基因组诊断、临床及影像分期。除了精确外科手术外，基于肿瘤基因组二代测序((Next Generation Sequencing, NGS)为患者提供更加多元化的肿瘤相关信息，因此对于患者肿瘤情况的综合分析对于治疗决策至关重要。其核心目标是锁定决定肿瘤异质性和细胞动态演进过程的驱动基因。通常肿瘤驱动基因变异测序工作组包括分子病理学家、临床生物信息学家，基因组技术科学家、基因组变异管理者(genomic variant curators)、临床实验室专家一起共同工作，以保证通过临床肿瘤测序工作获得最精确、最有临床实用价值的信息。跨学科的分子肿瘤委员会模式(MTB，Molecular Tumor Board)因此应运而生，为患者的个性化诊疗提供讨论和分析的平台。

3 建立MTB与传统教学模式相结合的继续教育体系

3.1 传统医学教学模式的利与弊传统医学教学模式包括以授课为基础(traditional lecture-based learning，LBL)教学模式[8]、以问题为基础(problem based learning，PBL)教学模式[9]和案例教学法(case based lwarning，CBL)教学模式[10]，长期以来占据主导地位。但随着精准医学的到来，其弊端也日渐显现。 MTB模式的介入，弥补传统医学教学的不足，可将肿瘤学相关基础课程与前沿知识有机结合，丰富及立体化精准肿瘤医学教学。

3.2 MTB与传统医学教学模式的有机整合

3.2.1 MTB模式的特点和意义 MTB(分子肿瘤专家组)是以肿瘤学临床医生为主，病理医生和生物信息学家为核心成员，解读患者病理报告和基因检测报告，为肿瘤患者制定治疗方案的模式；此外，MTB模式还可以肿瘤发生发展过程中存在的信号通路激活与基因靶点突变等生物学特征为基础，分析特定肿瘤突变的临床意义，寻找循证医学证据，探索联合用药的可能等。

3.2.2 精准治疗背景下MTB联合PBL、CBL在肿瘤教学中的应用 精准医学模式是指在循证医学的基础上，结合个体的基因状态、临床表现等，针对特定病例分子生物病理学特征，精确制定满足不同患者实际需求的诊断、预后判断及治疗策略[11]。

以非小细胞肺癌为例，遵循CBL、PBL和MTB模式相结合，探讨其在精准肿瘤学中的应用。例如：60岁男性患者，以左侧肩背部酸痛起病，PET-CT结果显示：肺占位伴左侧肾上腺、全身多发骨转移，CT引导下经皮右侧髂骨占位穿刺活检，结果提示转移性腺癌，结合免疫组化结果，符合肺腺癌骨转移。针对此案例的诊断和后续治疗，组织教学查房和MTB分子肿瘤组讨论。

根据患者的既往资料，初步临床诊断为肺腺癌伴肾上腺、骨转移(IV期)。对于初涉临床肿瘤专业、精准化诊疗思维不强的学员常误认为这就是最终诊断，但在精准治疗时代，我国及国际多项研究表明由于肺癌系列致癌驱动基因的相继确定，携带驱动基因的非小细胞肺癌患者的预后为相应靶向治疗药物得到明显改善，延长生存期。肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类，进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。携带EGFR基因敏感突变、ALK融合或ROS-1融合的晚期NSCLC靶向治疗的疗效与分子分型的关系已经在临床实践中得到充分证实。这三项突变和融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时即刻进行。在此诊疗规范和思维引导下，可引入PBL教学模式，设计相关问题。

肺腺癌常见驱动基因和突变有哪些？什么是TKI？以 EGFR-TKI 为例，已知敏感突变基因型有哪些？哪些已知出现耐药？出现耐药的原理是什么？如何逆转耐药？如何选择对应的药物？等等，引导学员对相关基础知识的实践认识及对相关指南的规范解读，培养学员以循证医学指引临床思维的习惯及规范化治疗肿瘤的理念。

对于肺癌患者而言，基因突变的存在与否及基因突变的类型是选择抗肿瘤药物的前提条件，不同的治疗方式决定患者不同的治疗结局，而基于精准医学的个体化治疗，可以让患者得到最大程度的获益。因此，在与患者及其家属充分告知病情和商讨后，对该患者进行NGS检测，检测结果提示可能具有临床意义的体细胞突变包括CDK4、NKX2-1、GLI1、TP53和EGFR;MSS型，TMB突变负荷中等。对此结果组织MTB多学科诊疗模式讨论，在讨论会上围绕后续治疗提出以下3个问题。

① 临床意义：重点关注的基因有哪些。针对这个问题，学员可以通过现场病理学专家和生物信息学专家对NGS结果的解读，初步了解到EGFR L858R突变是肺癌亚洲患者中最常见的一种类型；CDK4基因突变可以选用CDK4抑制剂哌柏西利，但适应证为乳腺癌非肺癌；TP53在多种肿瘤中都为驱动基因，在特定情况下可能会降低TKI疗效。

② 用药选择：指南推荐单药还是联合用药。在2020NCCN指南中，肺癌一线治疗推荐方案包括单药和联合治疗，但具体需要根据患者的ECOG评分来决定，若体力评分好，追求更好的疗效，可选择厄洛替尼联合贝伐珠单抗，或是吉非替尼联合培美曲塞/铂类治疗，若体力评分差，可选择TKI单药治疗。此问题要求学员在熟练掌握相关指南的基础上，通过聆听讨论专家的思路和分析，逐步建立正确的、系统性的、具有人文色彩的精准诊疗思维。

③ 跨适应证用药的可行性及策略。在精准治疗中，靶向单个驱动基因异常的单一用药疗效往往都是短暂的[12]，不同药物的联合是提高疗效的手段之一，但同时也带来新的临床挑战[13]。这个病例中，TKI联合CDK4抑制剂在指南上并未被推荐，但个案报道联合治疗后患者的癌种体积和CEA呈持续性下降，鉴于跨适应症联合用药属于超前治疗方案且没有大样本数据作为依据，故本次治疗暂不采用，但可作为后续备选方案。这个问题要求学生需密切追踪临床肿瘤学相关顶尖杂志的最新进展内容，也是指引开展科研工作、科研-临床转化研究工作的重要依据。学生可以通过将相关前沿热点文献的数据与临床病例特点相结合，提高分析问题和解决问题的能力，进一步完善对罕见肿瘤、分子分型引导下的精准诊疗理念。

精准治疗时代的临床肿瘤教学实践中，将MTB结合PBL、CBL模式，将循证医学、前沿医学与临床治疗的具体病例相结合，这样可加深低年资临床医生对临床试验有效数据、不良反应的理解，更能启发高年资临床医师对疗效/预后相关标记物、治疗优势人群的相关科研-临床转化思路的思索，最终实现精准治疗。

4 结 语

肿瘤是多基因疾病，是精准医学研究的最佳选择[14]。精准肿瘤学的最终目标是筛选出最可能获益于某类药物或其他治疗方式的患者亚群，这就必须从分子层面理解肿瘤特性和临床决策，而基于分子病理学的多学科诊疗MTB在整合基因组学分析、促进患者个体化精准治疗过程中担任关键角色。将MTB结合PBL、CBL作为临床肿瘤继续教育的教学模式，加深学生对某一特殊症状处理方法的理解并加强对疑难病症分析的能力，帮助学生建立精准化诊疗思路，以培养专业化、具有主动学习能力的精英医学人才为目标，来满足现代肿瘤学发展需求。