治疗幽门螺杆菌感染的最新研究进展

谢 淋，何 敏，龙 琼

（1.贵阳市花溪区人民医院，贵州 贵阳 550025；2. 贵州理工学院，贵州 贵阳 550003）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种革兰阴性螺旋状微嗜氧菌。Hp 感染与多种胃部疾病（如慢性胃炎、胃溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌）及胃外疾病（如缺铁性贫血）的发生密切相关。有报道称，全球约有一半人口存在Hp 感染，且各地区Hp 感染的发生率有所差异，其中发展中国家Hp 感染最为严重[1]。对Hp 感染进行积极的治疗对防治慢性胃炎、胃溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等疾病至关重要。目前，临床上治疗Hp 感染时存在的主要问题是Hp 对抗生素的耐药性。世界卫生组织（WHO）最新的报告显示，在WHO 覆盖的所有区域内，Hp对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的一级和二级耐药率均超过15%（警戒水平）[2]。2017 年，克拉霉素被WHO 列入治疗Hp 耐药菌优先抗生素名单中。采用基于质子泵抑制剂（PPI）的三联疗法治疗Hp 感染的成功率较低。大多数研究中通过进行意向治疗分析（intention to treatment，ITT）发现，采用基于PPI 的三联疗法治疗Hp 感染的成功率低于80%[3]。2012 年，马斯特里赫特Ⅳ/佛罗伦萨共识报告建议，对于Hp 对克拉霉素耐药率在15% 以上的地区，含克拉霉素的PPI 三联疗法应予以废弃[4]。含铋剂的四联疗法因具有高效、安全及患者的耐受性高等优点，被推荐为治疗Hp 感染的一线方案。最近，国内外学者对Hp 感染的治疗进行了一些较为广泛的研究，以评估用其他治疗方案（如序贯疗法、伴同疗法、大剂量PPI- 阿莫西林双重疗法、益生菌补充疗法、益生菌联合含铋级的四联疗法等）治疗Hp 感染的效果。本文就国内外治疗Hp 感染的最新研究进展进行综述。

1 用西药治疗Hp 感染

1.1 含铋剂的四联疗法

铋剂是一类胃黏膜保护剂，能在酸性环境中产生沉淀，形成弥散性的保护层并覆盖于溃疡面上，进而可促进溃疡面的再生及愈合。此药可抑制Hp 产生蛋白酶、尿激酶和磷脂酶，进而可起到抗Hp 的作用。但单用铋剂治疗Hp 感染的成功率仅为16% ～20%。有报道称，添加铋剂的三联疗法可将Hp 感染治疗的成功率提升至30%～40%[5]。Ko 等[6]进行了一项系统分析，以评估非抗生素补充剂（铋剂）作为根除Hp 一线药物的疗效，在该研究中共纳入25 个随机试验（3990 名患者），研究的结果显示，含铋剂的四联疗法组患者Hp 的根除率为85.8%，显著高于非含铋剂的四联疗法组患者（其Hp 的根除率为74.2%）。此外，一项体外研究证实，用铋剂治疗Hp 感染可降低Hp 宿主细胞的黏附力及Hp 的氧化应激防御能力[7]。我国在2012 年的第四次全国Hp 感染处理共识报告中就已经推荐将含铋剂的四联疗法作为Hp 感染患者的一线治疗方案。

1.2 序贯疗法

临床上治疗Hp 感染的传统经典序贯疗法是：共治疗10 d，在治疗的前5 d 采用PPI+ 阿莫西林进行初始治疗，在治疗的后5 d 采用PPI+ 克拉霉素+ 甲硝唑（或替硝唑）的三联疗法进行治疗。Abuhammour 等[8]将485 名Hp 感染患者分为两组，一组采用序贯疗法进行治疗，一组采用标准的三联疗法进行治疗，结果显示，采用序贯疗法进行治疗的患者Hp 的根除率高达84.6%，显著高于采用标准三联疗法进行治疗的患者（其Hp 的根除率为68%），且接受序贯治疗的患者发生的不良反应更少，用药的安全效果更。Gatta 等[9]对3011 例Hp 感染患者进行 Meta 分析发现，采用序贯疗法进行治疗的患者Hp 的根除率高达91%，而采用标准三联疗法进行治疗的患者Hp 的根除率仅有75.7%。目前，国外已普遍将序贯疗法作为采用标准三联疗法治疗Hp感染失败的一种补救措施。

1.3 伴同疗法

近年来，常规的标准三联疗法对Hp 的根除效果逐渐下降，已不再适合作为治疗Hp 感染的一线方案。1998 年德国的Treiber 等[10]首次报道了采用伴同疗法治疗Hp 感染，并发现采用该疗法治疗Hp 感染时患者Hp 的根除率可达到90%。Gisbert 等[11]通过对相关文献进行Meta 分析发现，采用伴同疗法进行治疗的Hp 感染患者Hp 的根除率高达90%，且随着治疗时间的延长其Hp 的根除率可逐渐提高，而采用常规的标准三联疗法进行治疗的患者Hp 的根除率仅为78%。在根除Hp 方面，伴同疗法与序贯疗法所取得的疗效相似。在Hp 对甲硝唑及克拉霉素耐药的地区，与采用序贯疗法治疗Hp 感染相比，采用伴同疗法治疗此病时患者Hp 的根除率更高。

1.4 益生菌

益生菌是一类对人体有益的活性微生物，能改善人体内的微生态平衡。益生菌可部分甚至完全替代抗生素用于治疗Hp 感染。Iakovenko 等[12]研究发现，与采用常规的三联疗法治疗Hp 感染相比，采用益生菌联合三联疗法治疗Hp 感染的效果更好，能将患者Hp 的根除率提高至89.1%，且联用益生菌的患者腹泻、便秘等不良反应的发生率更低。既往的研究表明，用益生菌联合三联疗法治疗Hp 感染是相对安全的，但关于益生菌在Hp 感染治疗中的应用还存在诸多问题（如益生菌的适应证、种类选择、用药时机的选择、用药剂量及疗程等），这些问题有待于通过进一步研究来解决。

1.5 维生素

维生素C、维生素E 能消除胃液中的活性氧，减少胃液中的硝胺，有助于预防胃癌的发生。Li 等[13]进行了一项样本量较大的随机双盲对照试验，以评估为Hp 感染患者补充维生素对其胃癌发病率和致死率的影响。在该试验中共有1130 名感染Hp 的受试者接受了Hp 根除治疗，共有1677 名受试者在接受Hp 根除治疗的同时使用250 mg/d 的维生素C、100 U/d 的维生素E、37.5 mg/d 的硒和7.5 mg/d的β- 胡萝卜素（维生素和硒共补充7.3 年，β- 胡萝卜素共补充6 个月）进行治疗。试验的结果显示，接受Hp 根除治疗2 周、补充维生素和硒7.3 年可降低Hp 感染患者胃癌的发病率和致死率。此外还有报道称，维生素C 和维生素E 对Hp 和中性粒细胞的活性具有抑制作用。Hp 感染患者体内维生素C 和维生素E 的水平可明显下降，而将Hp 根除后其体内维生素C 和维生素E 的水会明显升高。

1.6 胃黏膜保护剂

Hp 在进入胃内后主要黏附于胃黏膜组织表面，其产生的各种毒素可对胃黏膜组织产生一系列的损伤。胃黏膜保护剂能预防和治疗胃黏膜损伤，保护和增强胃黏膜的防御机能，促进溃疡胃黏膜的修复及愈合。Kim 等[14]将Hp 感染患者分为两组，一组采用标准的三联疗法进行治疗，一组采用依卡倍特钠联合标准的三联疗法进行治疗，结果显示，采用依卡倍特钠联合标准三联疗法进行治疗的患者Hp的根除率高达88.6%，显著高于单纯采用标准三联疗法进行治疗的患者（其Hp 的根除率为78.8%）。Wang 等[15]对1808 例Hp 感染患者进行Meta 分析的结果显示，单纯采用标准三联疗法进行治疗的患者Hp 的根除率为74.55%，采用依卡倍特钠联合标准三联疗法进行治疗的患者Hp 的根除率达到84.5%。由此可见，用胃黏膜保护剂联合标准三联疗法治疗Hp 感染具有一定的可行性。

2 用中医药疗法治疗Hp 感染

研究发现，乌梅、黄芩、白芍等中药具有促进胃黏膜愈合、增强胃肠功能的作用。将乌梅、黄芩、白芍等中药与含PPI 或铋剂的抗生素疗法联用，可显著提高Hp 感染患者Hp 的根除率。张万岱等[16]研究证实，连翘、大蒜汁液、黄连、黄芪、黄柏、大黄等18 种中药单体对Hp 均有较好的抑制作用。此外，针刺疗法也是中医治疗Hp 感染的常用手段之一。其主要治疗机理是：通过刺激人体局部腧穴调节人体的气血阴阳平衡，以达到抑制胃酸分泌、提高胃液酸碱度（Hydrogen ion concentration，pH）及破坏Hp 生存环境的目的[17]。与用西药治疗Hp 感染相比，用中医药疗法治疗此病具有操作简便、安全性高及价格低廉等优点。

3 用口腔洁治术治疗Hp 感染

Dye 等[18]在牙周疾病与Hp 感染相关性的研究中指出，Hp 感染多起源于口腔，Hp 从口腔进入胃内之后可引起胃黏膜的炎症反应。目前这一说法已被医学界普遍认可。Karaca 等[19]认为，口腔中的Hp 与胃内的Hp 存在密切的相关性。国内外的相关研究表明，强化口腔局部治疗及护理有利于提高胃内Hp 的根除率，并能降低Hp 感染的复发率。因此，临床上在治疗Hp 感染失败后除了要考虑Hp 对抗生素的耐药性外，还要考虑与患者存在口腔内Hp 感染有关，并对其进行相应的口腔洁治，以进一步提高其胃内Hp的根除率。

4 Hp 疫苗在预防Hp 感染中的应用

2006 年，国内第三军医大学邹全明教授课题组研制的口服重组Hp 分子内佐剂疫苗已完成三期临床试验[20]。通过进行临床试验可知，该疫苗具有良好的安全性，其保护率可达到72%。2015 年，Zeng 等[21]为4464 名6 ～15 岁儿童中的4403 名儿童接种了重组Hp 分子内佐剂疫苗，结果显示，接种1年后该疫苗的保护率为71.8%，接种3 年后其保护率为55%。这说明，该疫苗在预防Hp 感染方面可发挥重要作用。虽然近年来国内外对Hp 疫苗的研究已取得了一些突破性进展，但Hp 疫苗的种类较多，如何选择一种安全、高效、低毒的Hp 疫苗还需进一步深入研究。

5 总结

近年来，随着Hp 对克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林等抗生素耐药率的逐年增加，使得标准三联疗法在Hp 感染治疗中的优势逐渐减弱。采用含铋剂的四联疗法治疗Hp 感染可取得较好的效果。用VPZ 和高剂量的PPI 治疗Hp 感染目前获得了较好的效果，但其疗效需要更多的临床数据加以佐证。用益生菌和维生素治疗Hp 感染可取得一定的效果，但具体用药方案仍需进一步探讨及完善。如果对传统的三联疗法进行调整和加强，联合胃黏膜保护剂、中药、口腔洁治术等形成新的疗法，可能在治疗Hp 感染方面发挥更显著的作用。2011 年，台湾学者Hsu 等[22]提出了用混合疗法治疗Hp 感染，具体的治疗方法是：在总疗程（14 d）的前7 d 为患者采用PPI+ 阿莫西林进行治疗，后7 d 为其采用经典的伴同疗法进行治疗，治疗后患者Hp 的根除率高达99.1%。Villoria 等[23]通过对临床上治疗Hp 感染的方法进行Meta 分析发现，在采用含PPI 的标准三联疗法治疗Hp感染时，适当提高PPI 的剂量可显著提高Hp 的根除率（可提高6%～10%）。Sezgin 等[24]的一项研究结果显示，采用大剂量奥美拉唑联合阿莫西林的序贯疗法治疗Hp 感染可显著提高患者Hp 的根除率。现阶段，关于大剂量应用PPI 以提高Hp 根除率的可行性还存在争议，需通过进行大样本、长时间的研究来佐证。Vonoprazan（VPZ）是一种新型的强酸抑制剂，于2015 年在日本上市。与传统的PPI 相比，VPZ 对胃酸的抑制作用更快、更强且持续时间更长。最近的一项研究指出，与采用含PPI 的三联疗法治疗Hp 感染相比，采用含VPZ 的三联疗法治疗此病可进一步提高患者Hp的根除率[25]。需要注意的是，除了制定新的疗法和开发新的抗Hp 药物以外，建立不同地区Hp 感染的实时数据库在治疗Hp 感染方面也能发挥十分重要的作用。