肝外胆管癌腔内消融治疗进展

郑万明 综述，龚建平，苗春木△ 校审

1.重庆市渝北区中医院，重庆 401120；2.重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010

胆管癌是发生于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，表现出向胆管细胞方向分化的表面分子标志，>90%为腺癌。以二级胆管为解剖标记，胆管分为肝内肝管及肝外胆管，后者又分为肝门胆管及远端胆管。肝内胆管癌(iCCA)发生于二级胆管近端的胆管，肝外胆管癌(EHC)包括肝门部胆管癌(pCCA)及远端胆管癌(dCCA)。pCCA定义为一级胆管至肝总管-胆囊管汇合处的胆管癌，dCCA发生于胆囊管远端至胆胰壶腹部。壶腹癌同胆总管末端癌、十二指肠乳头癌另外归类于壶腹周围癌。

EHC以胆管梗阻为主要表现，临床症状有黄疸、腹痛等，外科手术根治性切除仍然是唯一的治愈性手段。pCCA和dCCA行外科根治性切除的5年生存率分别为20%～40%、16%～52%[1]。对于不可外科手术、不愿外科手术的患者，以及全身情况差不能外科手术患者，姑息治疗的手段主要为胆道通畅引流，包括胆道外引流及胆肠内引流术两种模式。另外吉西他滨(GEM)及铂类联合为基础的全身化疗是胆管癌的标准化疗方案，可明显提高患者总生存期(OS)[2]，但其前提条件为解除梗阻、通畅引流。自膨胀金属支架(SEMS)植入是目前最主要的胆肠内引流术方法，然而，超过50%的SEMS在6个月后由于肿瘤过度生长而被阻塞，导致患者需要再次住院和治疗，这极大地降低了患者生活质量。胆管腔内消融可以破坏肿瘤组织、延迟患者胆道支架通畅时间、延长OS，近年来已引起广泛关注。最初胆道腔内消融主要手段为胆管腔内近距离放疗(ILBT)或者联合外放疗(EBRT)，但放疗仅限于有条件的大型医院开展，不适宜广泛推广；近年随着技术的发展，胆道腔内射频消融(RFA)、光动力治疗(PDT)被越来越多的医院应用于临床，最近胆道腔内微波消融[3]也被报道用于胆管癌的姑息治疗。

1 胆管癌胆道引流模式

胆管癌导致死亡的原因很大程度上与胆汁淤滞密切相关，可以导致胆管炎、腹痛、肝功能衰竭以及恶病质，因此，舒缓疗法在治疗肝外胆管恶性狭窄方面有着重要意义。舒缓疗法基本目标为胆道通畅引流，而延缓肿瘤进展属于更高层次要求。

胆肠内引流主要有三种引流途径：经皮经肝胆管穿刺(PTC)、经十二指肠肠镜逆行胆管插管(ERCP)及超声内镜(EUS)引导下经胃胆管穿刺引流。ERCP在疏通胆道、通畅引流中发挥重要作用，与外科手术行胆肠吻合术相比，内镜下胆管支架植入对恢复胆道引流及减轻胆汁淤滞同样行之有效[4]；对于dCCA、壶腹周围癌、Bismuth Ⅰ型pCCA患者，只需置入单根支架；对于Bismuth Ⅱ～Ⅳ型pCCA患者，指南推荐引流需超过50%肝脏体积，具体采取单根支架或多根支架需根据患者解剖结构决定[5]。对于预期寿命长于6个月的患者，SEMS植入具有更高的通畅率及更高的性价比。塑料支架容易发生胆泥堵塞、移位，导致反复胆管炎，3月需更换1次，会加重患者经费负担并增加患者痛苦，仅仅适用于等待外科手术及预期寿命小于6个的患者[4]。对于内镜下胆道支架植入可行性低的患者，可采取PTC途径。随着技术的发展，EUS引导下胆道引流术的手术安全性和有效性逐年提高，成为恶性胆道梗阻患者ERCP、PTC治疗失败后的有效替代方案[6]。

2 胆管ILBT

2.1192Ir胆管ILBT 最初，胆管肿瘤腔内消融主要手段为利用放射性元素192Ir近距离照射肿瘤组织，杀死肿瘤细胞，即ILBT，同时可联合外放疗(EBRT)或化疗。英国EDE等[7]报道了内镜下通过鼻胆引流管对14例不可切除胆管癌患者行192Ir ILBT，总体中位生存期为10.5个月。梅奥诊所的研究报道，2003-2013年40例拟行肝移植的不可切除肝门胆管癌患者，术前采取ERCP经鼻胆引流管给予高剂量近距离腔内放疗，其中26例患者最终接受了肝移植，平均移植等待期为180 d，移植时未发生肿瘤转移、进展，另外14例患者大部分因肿瘤远处转移未能实施肝移植[8]。

多种治疗手段联合可能会产生更好的治疗效果。大量研究报道ILBT联合EBRT较单一放疗模式延长了患者OS及支架通畅时间。2012年日本学者研究发现EBRT+ILBT+支架组的支架平均通畅时间为(604±78.3)d，而单纯支架组(235±53.3)d[9]。BOOTHE等[10]报道EBRT组中位生存期为9个月，EBRT+ILBT为11个月，但是2000年以后，ILBT的病例显著减少，可能原因为化疗疗效取得了明显进步。多篇高质量文献显示GEM单独或联合顺铂化疗平均总体生存率为11.7个月[11-12]，不亚于放疗的疗效。

2.2125I粒子腔内放疗192Ir高剂量放疗为最常用的ILBT，但是192Ir高剂量放疗需要后装设备，国内大多医院缺乏相应的屏蔽硬件设施，不方便开展该技术。而125I粒子有效辐射半径小、方便保存、对防护的要求较低，使用方便，胆管内置入125I粒子成为国内胆管癌ILBT的主要手段。125I粒子的半衰期为59.4 d，可以产生X射线(27.4～31.5 keV)以及γ射线(35.5 keV)，放射活度0.7 mCi，属低能放射源，相对于EBRT，125I粒子的持续低剂量辐射可以对肿瘤组织产生长时间的累积性放射损伤，发挥抑制肿瘤生长、促进凋亡的作用。125I粒子放射剂量与距离成反比，随着距离的增加放射剂量迅速衰减，因此周围组织剂量很低。因此125I粒子对肿瘤组织呈高剂量，而对周围组织的损伤降到最低。

2.3125I粒子植入途径

2.3.1胆道支架与胆管壁之间植入粒子条 采取双导丝通过胆道肿瘤部位，先沿其中一根导丝植入胆道金属支架，然后沿另导丝将放射性125I 粒子条送入胆道支架与胆管壁之间[13]；此方法粒子条永久留置于胆道内，可达到长时间照射；缺点为一旦送入胆道内，不能取出，当发生近距离放疗相关并发症时不能及时终止治疗。有文献[14]报道，将晚期恶性梗阻性黄疸患者分为三组：单纯胆道支架组(A组)、125I粒子条+胆道支架组(B组)以及125I粒子条+胆道支架+靶动脉置管动脉灌注化疗组(C组)。术后9个月胆道再梗阻率：A组为71.4%，B、C组分别为25.0%、26.7%；术后12个月胆道再梗阻率：C组为45.8%，明显低于B组77.3%；A组术后胆道通畅时间(4.3±0.4)个月，B 组(5.9±0.6)个月，C 组为(9.4±0.8)个月；C组的中位生存期为14.6个月,A、B两组分别为6.1和9.8个月。

2.3.2胆道支架腔内置入携带放射性粒子的PTCD引流管 患者先经皮经肝放置胆道金属支架，然后在支架内放PTCD外引流管，术后1～2 d，患者无任何不适，再将粒子条植入PTCD管内或PTCD管粒子装载腔内并放置于肿瘤部位。此方式的优势为一旦患者发生放射相关严重并发症，可以及时拔除携带放射性粒子的PTCD管，因此临床应用较广泛。郑州大学第一附属医院研究团队研发了新型一体化可携带125I 粒子的3腔胆道引流管，中央腔为胆汁内外引流系统，引流管头端中央腔两侧15 cm分布两个侧腔，为粒子装载仓。入组15例患者，其中胆管癌8例，胰腺癌4例，肝癌3例，采取金属支架植入同时植入加载粒子的胆道引流管，6～8周拔除加载粒子的胆道引流管。支架中位通畅时间255 d，支架6个月通畅率64.5%，9个月通畅率34.4%；中位生存期368 d，95%CI：170～566 d，平均生存期321 d，95%CI：254～389 d。6个月生存率90%，9个月生存率64.3%[15]。

2.3.3套叠式粒子支架植入 外层为独立的携带125I放射性离子外支架，支架侧壁均匀分布4条粒子袋，装入125I粒子，送入目标胆管，然后在外支架内置入金属裸支架。粒子均匀分布在支架4个方向，辐射均匀，辐射强度较高，同时也存在不能取出的缺点，一旦发生放疗相关损伤，不能及时终止治疗。东南大学研究团队采取此技术，进行了一项单中心、单盲、随机对照研究，纳入23例胆道恶性梗阻患者(粒子支架组12例，对照11例)，粒子支架组总中位生存期为7.4个月，平均生存期为8.03个月，而对照组分别为2.5个月和3.36个月；试验组3、6、12个月支架通畅率分别为91.7%、58.3%、8.3%，对照组为36.4%、9.1%、0；两组的支架植入术后并发症两组相似[16]。该研究纳入样本较少，为单中心数据，尚需要大样本、多中心的数据进一步验证。

关于胆管癌放疗的研究大部分为非对照研究，得出的结论变异太大，没有形成有效的共识。放疗伴随着多种重大并发症，包括胃肠道出血，胆道狭窄，肠道梗阻以及肝功能不全。因此，放疗不宜当做姑息疗法或辅助疗法广泛推广。

3 胆管腔内RFA

3.1胆管腔内RFA原理 RFA是利用高频率的射频电流，通过射频电极的导电部分导入肿瘤组织内，组织内的离子随着电流正负极的转换而高频率振荡、改变极化方向，从而摩擦生热，使组织局部产生高温，当温度超过60 ℃，热效应使组织细胞蛋白质变性，发生凝固性坏死，达到杀死肿瘤细胞及阻断肿瘤血供的目的。近10年随着内窥镜兼容的射频消融导管的发明，为胆道癌腔内消融提供了一种新的微创术式。

3.2胆管腔内RFA临床应用 WANG等[17]回顾性分析无法切除的肝外恶性胆道梗阻数据库(179例)，其中18例患者经皮胆道RFA+支架植入(试验组)和18例患者行胆道支架植入(对照组)。试验组和对照组支架通畅的中位期分别为5.8个月和4.5个月，差异具有统计学意义；中位生存期分别为6.1个月和5.8个月，差异不具有统计学意义。该研究显示RFA联合胆道支架置入治疗不可切除的恶性胆道梗阻安全可行，可有效延长支架通畅时间，然而，它并不能提高患者的存活时间[17]。YANG等[18]报道Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型不能切除的肝门胆管癌，RFA +支架组的总体平均生存时间明显长于单纯支架组[(13.2±0.6)个月vs.(8.3±0.5)个月]；支架平均通畅时间也明显长于单纯支架组(6.8个月vs. 3.4个月)[18]。最近一个队列研究纳入70例不可切除的恶性胆道梗阻患者，RFA+胆道支架置入组(28例)和单纯胆道支架组(42例)支架通畅时间分别为(6.6±0.3)个月和(4.9±0.4)个月，总生存期分别为(7.2±0.3)个月和(5.6±0.4)个月[19]。

总体来讲经皮肝穿刺胆道内RFA治疗恶性胆道梗阻患者是一种可行、安全、经济的方法，可延长支架通畅时间，虽然现有数据没有足够的证据证明RFA对提高生存率有明确的结论，因此，需要进行前瞻性随机试验，比较RFA和标准姑息治疗与生活质量和生存终点。有报道RFA在胰腺肿瘤和良性狭窄下的潜在治疗作用，如壶腹癌胆管腔内延伸、肝内腺瘤或非肿瘤性胆道狭窄，这些最新的迹象也值得进一步的研究[20]。

3.3胆道RFA类型及改进 根据胆管射频导管电极的分布方式，分为双极射频导管和单极射频导管。国内外广泛使用的Habib属于双极射频导管，该导管末端有两个相距8 mm的环状不锈钢电极，可产生长度约(25±3)mm的消融区，深度5 mm。以ERCP或PTC途径循导丝将RFA电极送入胆管并到达胆道狭窄处进行肿瘤消融。

双极射频导管需要两个电极同时接触胆管壁才能形成电流回路，存在一定缺陷：(1)两个电极接触部位消融相对较深，形成哑铃状消融，消融深度不均衡；(2)如果一个电极位于狭窄段以上的扩张的胆管内，存在其中一个电极不能接触胆管的可能，导致消融不全；(3)对于已经采取了胆道金属支架植入后期支架堵塞，再次给予腔内二次治疗，电极接触金属支架时会产生短路，发生“断电现象”，导致RFA 导管停止。

针对双极射频导管以上缺点，主要改进方法为，(1)采取单极射频消融模式，国内已有厂家提供此产品，可以提供直径模式进行消融，消融深度为4～10 mm，具体疗效未见明确报道。(2)球囊型射频导管，导管的尖端装有直径3.5 mm的气球，沿气球的纵轴印刷8条可伸缩电极(20 mm长，0.75 mm宽)。理论上胆管球囊充气后紧贴胆管壁，消融深度更加均匀，目前仅进行另外体外实验[21]，体内实验尚有待进一步证实。(3)韩国高阳公司开发了一种新型温控射频导管，它在双极电极上装有温度传感器，根据温度升高情况调控射频功率，避免局部温度过高形成焦痂导致的热量传导受阻。一篇前瞻性,多中心临床研究显示：使用该射频导管对不可外科手术的肝外胆管恶性梗阻(远离肝门> 2 cm)进行消融(纳入30例患者，19例胆管癌，9例胰腺癌和2例胆囊癌患者)，术后仅发生3例不良事件(2例轻度胰腺炎和1例胆管炎)，没有胆道出血和胆管穿孔。经保守治疗，胰腺炎、胆管炎得以治愈。支架通畅时间和生存期分别是236、383 d[22]。

4 胆管腔内PDT

4.1PDT原理 PDT是利用光敏剂的光化学反应，采用特定波长光线照射光敏剂后，通过电子转移将能量转移至分子氧，产生活性氧自由基(ROS)，对目标细胞产生细胞毒作用，诱导细胞凋亡、坏死，导致肿瘤血管闭塞，诱导肿瘤特异性免疫杀伤。PDT临床应用广泛，胆道恶性狭窄PDT治疗可以减轻胆汁淤滞、提高生存质量，并发症较低，主要并发症为皮肤光毒性及急性胆管炎。

4.2胆管腔内PDT临床应用 PAHERNIK等[23]研究显示光敏剂在胆道肿瘤中的吸收明显多于正常胆管组织，且在前2 d达到峰值，该研究为胆道肿瘤PDT的治疗时间窗提供了理论依据。同年ORTNER等[24]对9例不能切除的Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型胆管癌患者采取了PDT治疗，初步显示PDT疗法在恢复胆道引流和提高生活质量方面是有效的，生存期似乎延长了。2003年有报道，39例不可切除Bismuth Ⅲ和Ⅳ型肝门胆管癌，予以内镜下或经皮胆道双塑料支架植入，其中20例接受PDT，研究结果显示PDT+胆道支架组中位生存期为493 d，支架组为98 d，同时PDT组改善了患者的胆道引流及生活质量[25]。对于体质差、不能耐受手术者、不愿承担手术风险及预计生存期较短的胆管癌患者，行PDT联合胆管支架治疗可以达到行R1和R2手术相同的效果，其可作为手术的替代治疗，同时也避免了pCCA患者行开腹切除术后的相关并发症。

4.3PDT治疗缺陷及改进 PDT疗效的核心为开发高效的光敏剂，目前市面上的光敏剂(比如卟啉类)及其衍生物存在两大缺陷：(1)组织特异性差，因此同样可以在正常组织中聚集，可以导致不可避免的副反应；(2)卟啉类的疏水性导致其在液体介质中聚集，导致荧光淬灭，显著减少ROS的产生。为了克服光敏剂的上述缺点，科学家们做了大量的探索性工作。

LI等[26]利用整合素ανβ3在胆管癌细胞膜上的高表达特性，合成可结合ανβ3整合素的具有光敏效应的红光聚集诱导发光(AIE)分子，对胆道癌具有较高的特异性，在体内外均有良好的抗肿瘤作用，且AIE光敏剂分子处于聚合状态时不会发生聚合引起的荧光猝灭和ROS生成的减少，其在胆道癌诊断和治疗的转化研究中具有广阔的前景。德国学者利用纳米清蛋白的高肿瘤富集能力，制备稳定的光敏剂替莫泊芬(mTHPC)-清蛋白纳米颗粒。细胞培养实验表明，胆管癌细胞系(TFK-1)中有效吸收了mTHPC，且在光激活后，对于负载有光敏剂的纳米颗粒显示出高的细胞毒性[27]。另外，来自韩国的研究将光敏剂加载到自膨式覆膜金属支架，动物实验证实该支架可维持其PDT效果至少2个月，无需全身注射光敏剂即可重复进行胆管癌的PDT[28]。该团队进一步开发了加载光敏剂(Ce6)-GEM的药物洗脱自膨式覆膜金属支架，Ce6的光活性维持2周，与体外GEM释放时间一致；在结肠癌荷瘤小鼠中，植入Ce6-GEM支架后，肿瘤生长受到有效抑制，且无明显副作用[29]。

5 胆管腔内消融联合化疗

胆管癌腔内消融属于物理治疗范畴，大量报道腔内消融联合全身化疗或动脉灌注化疗可以产生协同作用，提高生存率。AUTORINO等[30]报道不可以切除EHC患者接受EBRT或联合ILBT，同时使用GEM为基础的化疗[每周1次使用GEM(100 mg/m224～h持续滴入]。EBRT+ILBT+GEM组(6例)总体生存期为21个月，EBRT+GEM组(21例)为14个月。GEM可能存在潜在的放疗增敏剂，可以增加肿瘤对放疗的敏感性。EBRT+ILBT+GEM组有着更佳的局部控制率，且毒性在可控范围内。

有研究评估了内镜下RFA联合S-1治疗不能切除的局部晚期EHCC的临床疗效和安全性[31]，结果显示RFA+S-1组中位生存期为16个月，明显长于RFA组的11个月；RFA + S-1组支架通畅时间为(6.6±1.5)个月，明显长于RFA组的(5.6±0.1)个月；两组患者相关不良事件发生率差异无统计学意义。

德国波恩大学医院一项研究探讨PDT联合全身化疗治疗晚期EHC的疗效[32]，筛选出2004-2016年96例患者无法切除的EHC。按治疗方式分层:PDT联合化疗组36例，PDT组34例，化疗组26例。PDT联合化疗的生存期明显长于单纯化疗(P=0.022)。联合治疗组中位生存期为20个月，单独PDT组为15个月，单独化疗组为10个月。该研究提示联合PDT疗法和化疗较单纯化疗显著延长生存期。多因素分析显示，联合治疗和PDT单独治疗、金属支架植入和RFA术是延长生存率因素。

6 分歧与展望

虽然目前研究显示对于一些不可切除EHC病例，EBRT、ILBT单独或者联合应用可以改善可以提高患者生活质量并缓解症状[33]，看起来似乎应用前景良好，但是与标准放疗、放化疗及单独支架植入相比，这些研究均缺乏高质量的随机对照研究。

胆管癌腔内消融采取RFA还是PDT充满争议。在一项开放研究中，两种方法在以pCCA为主的患者中进行了比较[34]，与PDT相比，RFA似乎更好，RFA不需要额外的药物或剂量控制，更便于内窥镜医师使用；另外PDT组与RFA组早期支架置换术(<3个月)明显增多。从近期效果来看，RFA因其可行性简单、不良事件发生率适中，可作为PDT姑息治疗的替代方案。

总之,考虑到充分引流是提高不可切除胆管癌患者生活质量和延长生存期的主要因素，在消融后植入胆道支架似乎较为合理；然而，这一治疗方案应该通过前瞻性随机试验来验证，而目前还没有前瞻性随机试验，因此需要多中心、大数据的高质量研究来更好地评价胆管内ILBT、PDT和RFA在胆胰管恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。