药物性肝衰竭发生双下肢深静脉血栓1例引发的思考并文献复习

陈立畅 盛滋科 周惠娟 蔡伟 谢青

患者女性，61岁，2019年12月18日因“纳差2月余，肤黄尿黄3周”入院。患者在2个月前无明显诱因下出现食欲减退，3周前出现尿黄、皮肤巩膜黄染，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无头晕头痛、乏力。1周前外院就诊，查血生化示：ALT 1 956 IU/L，AST 1 934 IU/L，GGT 200 U/L，TBil 387.8 μmol/L，PT 23.4 s，INR 2.10；外院予保肝退黄等治疗，因病毒检测结果示HEV IgM(-)/IgG(+)转入我科继续治疗。2010年患者因子宫内膜癌行“子宫全切术”。2018年行“回盲部恶性肿瘤根治术”，有输血史、化疗史。2019年2月末次化疗前查肝功能示ALT 58 IU/L、AST 58 IU/L，曾予保肝药口服，复查肝功能好转；自2019年6月开始在上海某草药店配中药汤剂(2019年8月开始服用含补骨脂、仙鹤草、鸡血藤等成分的方剂)调理，连续服用至就诊前。否认不洁饮食史，否认过敏史，否认传染病史。否认高血压、糖尿病、冠心病史。否认烟酒嗜好。已绝经，育有1女。

查体示：身高 163 cm，体质量72 kg，BMI 27.1，生命体征平稳，神清，精神可，皮肤、巩膜黄染，腹平软、无压痛，肝、脾肋下未及，Murphy征(-)，移动性浊音(-)，双下肢无水肿。

入院后完善相关检查：血常规：WBC 5.09×109/L，N% 65.4%，EOS 0.06×109/L，Hb 107 g/L，PLT 49×109/L。血生化：ALT 313 IU/L，AST 274 IU/L，ALP 146 IU/L，GGT 61 IU/L，TBil 554.8 μmol/L，DBil 256.9 μmol/L，前白蛋白49 mg/L，Alb 30 g/L，Cr 68 μmol/L，血氨 54.0 μmol/L。凝血指标：PT 24.1 s，INR 2.12，D-二聚体20.4 mg/L。HAV～HEV均(-)，包括HEV IgM/IgG(-)，CMV、EBV、HSV、HIV、梅毒均(-)。免疫：ANA 1:80，ENA7项(-)，ANCA(-)，肝炎ENA(-)，dsDNA(-)，SMA(-)，AMA(-)，除IgE 257.0 IU/mL外，余免疫球蛋白均正常。肿瘤：AFP 128.77 ng/mL(参考值：≤7 ng/mL，AFP异质体 3.84%)，CEA、SCC、CA125、CA242均正常，CA724 9.9 U/mL，CA199 45.4 U/mL。腹部B超：肝内回声增粗；胆囊壁增厚，胆囊隆起样病变(考虑胆囊息肉)；腹腔少量积液(17 mm)；胰体脾肾未见异常，双侧胸腔未见积液。腹部MR增强：实质信号不均，慢性肝炎可能；肝内散在小囊性灶；胆囊炎，胆囊息肉可能；胆管炎；少量腹水；右侧腹壁及背部水肿。胸部CT平扫：未见明显异常。盆腔CT平扫：回盲部术后，吻合口未见明确增厚；子宫未见显示；盆腔积液。

患者入院后复查HEV IgM/IgG均阴性，结合长期服用中药史，RUCAM量表评分7分，考虑“亚急性肝衰竭，药物性肝炎可能(肝细胞损伤型)”。予保肝降酶、退黄、降血氨、促肝细胞生长、利尿、质子泵类抑酸药物(PPI)、补充白蛋白、补充Vit K1、输血浆、调节免疫、化痰、维持电解质、抗感染等治疗。因总胆红素进行性升高，最高734.7 μmol/L，2020年1月6日、1月9日、1月13日、1月16日先后四次行血浆置换治疗；出现中量腹水(80 mm)、双下肢水肿，予托拉塞米、托伐普坦、螺内酯等利尿，腹水、双下肢水肿消退不明显，多次行腹腔穿刺，取腹水送检，腹水生化示漏出液，微生物培养、有核细胞计数、脱落细胞检查均无殊。2020年3月出现血肌酐升高，最高249 μmol/L，伴尿少，加用特利加压素治疗2个月后，肌酐逐渐恢复至90 μmol/L，在尿少期间，腹水逐渐增加至120 mm，肾功能恢复后，经过积极利尿治疗腹水减少至94 mm。

2020年2月出现情绪低落，心理科会诊考虑“抑郁状态”，予艾司西酞普兰控制，2020年4月有烦躁、被害妄想、情绪不耐烦，请上海市精神卫生中心会诊后考虑“精神异常”改为利培酮口服。

经过约5个月的综合治疗，患者总胆红素下降至140.3 μmol/L，PT波动于18～23 s，肌酐维持在95 μmol/L左右，持续无发热、腹痛，但仍有中量腹水(90 mm左右)、双下肢水肿明显。自2020年3月底开始D-二聚体升高，持续波动于15～25 mg/L，2020年5月行双下肢静脉超声示“双侧下肢深静脉及浅静脉血栓形成(双侧腘静脉、小腿肌间静脉，右侧小隐静脉)”，门静脉血管超声示血流参数正常，门静脉+腹腔血管CTA未见血栓形成；患者双下肢水肿程度相近，无瘀斑、疼痛、挤压痛，追问病史，无深静脉栓塞史，入院后无突发下肢肿胀、疼痛。在汇总相关科室会诊意见后，科室讨论后决定予以迈之灵(2片，2次/d口服)和丹参注射液(5 mL，1次/d静脉)治疗。

讨论患者为亚急性肝衰竭(药物性可能)，经过5个月的治疗，肝功能逐渐恢复，病程中出现的肾功能异常、精神异常，经积极治疗也逐渐改善，但患者持续的双下肢水肿、D-二聚体升高，经下肢血管超声证实为双侧下肢深静脉血栓形成，处于慢性期。

肝衰竭患者通常会发生凝血功能异常，但这一方面的变化非常复杂，不只仅仅归类为“凝血功能下降”或“处于低凝状态”。肝衰竭时，肝脏合成功能显著下降，凝血因子(如Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ因子)减少，若维生素K吸收减少，维生素K依赖的凝血因子(如凝血酶原、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子)也会减少，但纤维蛋白原和抗凝因子(如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S)同样减少，后两者是纤溶系统和抗凝系统的重要组成。脾功能亢进使血小板大量减少，内皮细胞释放的一氧化氮和前列环素也会抑制血小板的聚集，但肝脏合成的ADAMTS13减少反而会使抑制血小板聚集的能力下降，长期炎症反应也会破坏血管内皮使其暴露，内皮也会分泌大量VIII因子和vWF。因此，肝衰竭患者同时存在凝血、纤溶、抗凝功能的下降，血小板数量减少、聚集与抗聚集能力下降、内皮暴露，是一个过度凝血与过度抗凝血“再平衡”的过程——可能会发生出血，也可能会血栓形成，极其脆弱，且很难预测[1-3]。

meta分析显示在肝硬化患者中静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)发生风险增加(OR: 1.703；P<0.0001)[4]。研究显示，美国肝硬化人群中VTE发生率0.54～1.87%，亚洲人群(日本、印度尼西亚)的发生率为1.39～4.69%[5]，中国单中心回顾性研究显示为0.4%[6]。下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)与肺栓塞(pulmonary embolism，PE)发生率相近[7]。目前，在肝衰竭患者中VTE的发生率尚缺乏数据。但一些研究显示，肝硬化失代偿事件发生后VTE风险增加(OR1.30～2.03)，而发生急性肾衰竭、急性呼吸衰竭后VTE风险显著增加(OR分别为3.82、7.29)[7]。

在肝衰竭患者中，传统出血指标如PT不能很好地评估出血风险，因为这反映肝脏凝血因子的合成减少，却没有同时评估抗凝因子的缺乏情况[8-9]，血小板计数减少反映脾功能亢进，但在低血小板时血栓生成能力依然存在[10]。血栓弹力图(thromboelastogram，TEG)、旋转血栓弹力测定法(rotational thromboelastometry，ROTEM)可以评估凝血、血小板功能、纤溶的整体情况。国内主要使用TEG，应用于肝移植术中监测，其在肝衰竭、肝硬化中的具体指导意义仍有待探索[10-12]。APASL、EASL制定的肝衰竭指南强调了传统出血指标的局限，推荐TEG、ROTEM[8, 13]，临床上也常根据临床表现、D-二聚体评估出血或血栓情况。

针对内科住院患者，有多种模型(如Padua评分)评估VTE发生风险，结合出血风险评分，根据不同风险分层予以相应预防措施。值得强调的是，大量证据显示内科住院患者VTE发生的复杂性，Padua评分存在局限[14]。有文献[14-15]也推荐IMPROVE评分(https://www.outcomes-umassmed.org/IMPROVE/risk_score/index.html)，可以同时评估VTE和出血风险，在肝衰竭领域值得进一步研究。目前缺少对肝衰竭、肝硬化患者的VTE及出血风险综合评分系统。由于肝衰竭时凝血与抗凝血“再平衡”很脆弱，VTE高危人群是否需要预防性抗凝、如何抗凝及如何监测，同样有待研究。在抗凝有禁忌时可以选择抗血栓弹力袜、间歇充气压缩泵或足底静脉泵。美国重症医学会推荐使用低分子肝素预防，认为优于机械气压措施，不过也承认证据非常有限[16]。而诸如适当下床活动、多做踝关节及腓肠肌股四头肌活动(包括被动活动)、多做深呼吸及咳嗽活动等等一般预防措施，对所有患者是适用的、易行的。本例患者老年、有恶性肿瘤病史、长期卧床、下肢极少活动，且发生急性肾衰竭，为VTE高危人群，肝衰竭、血小板低、肾功能不全，同时也是出血高风险人群。

发生VTE后，通常根据慢性或急性期选择不同治疗方案，包括抗凝、溶栓、血栓清除术、置入下腔静脉滤器等，但抗凝治疗是基础。抗凝药物包括新型口服抗凝药(如利伐沙班、达比加群酯)和低分子肝素、华法林等[17-19]。

在肝衰竭患者中，目前没有指南明确指导如何抗凝治疗[9, 20]，美国重症医学学会制定的慢加急性肝衰竭指南则提到针对门静脉血栓、肺栓塞建议使用低分子肝素或华法林，优于不抗凝，有条件推荐且证据等级低[16]，不过并未给出具体抗凝方案。华法林的传统监测指标是INR，针对肝衰竭患者的INR范围有待确定。利伐沙班的使用已有报道，但说明书指出肝功能Child B/C级患者禁忌使用。低分子肝素已被部分使用且安全，但仍缺乏合适的监测指标，可尝试监测抗Xa因子活性。肝衰竭患者可能合并肾功能不全，大大增加了抗凝治疗的难度。在肝衰竭患者中的抗凝并非绝对禁忌，更需要在合适的监测指标指导下个体化定制方案(药物、剂量、疗程等)，有待开展更多的临床试验深入研究。