骨转移癌患者NTX、BALP水平变化与治疗效果相关性分析

肖菡 贺春兰

[摘要] 目的 检测骨转移癌患者治疗前及治疗2个月后血清中NTX、BALP的水平，并采用RECIST1.1标准评价疗效，分析骨转移癌患者血清NTX、BALP水平变化与治疗疗效的相关性。 方法 收集青海大学附属医院2018年1月至2019年9月间恶性肿瘤骨转移病例（骨转移组）29例，恶性肿瘤无骨转移病例（无骨转移组）15例，采用ELISA法检测两组病例治疗前及治疗2个月后血清中NTX、BALP的表达水平，统计学分析处理数据。 结果 骨转移组患者血清NTX、BALP水平明显高于无骨转移组（P<0.05）;治疗有效组患者治疗后血清NTX、BALP水平为[（39.51±8.59）nmol/L，（18.52±2.57）ng/mL]，低于治疗前的[（41.95±7.37）nmol/L，（19.22±1.99）ng/mL]（P<0.05）;治疗有效组治疗前后血清NTX、BALP水平具有相关性，相关系数分别为r=0.878、0.865。 结论 骨代谢标记物NTX、BALP对恶性肿瘤骨转移的诊断有一定的临床意义，其水平变化与治疗有一定的相关性，且两项指标具有良好的一致性。

[关键词] 恶性肿瘤;骨转移癌;NTX;BALP

[Abstract] Objective To detect NTX and BALP levels in serum of patients with metastatic bone cancer before and two months after treatment， evaluate the efficacy with RECIST1.1 standard， and to analyze the correlation between NTX and BALP levels in serum and the therapeutic effect. Methods This study collected 29 cases of malignant cancer bone metastases （bone metastases group）， and 15 cases of malignant tumors without bone metastases （non-bone metastases group） in Qinghai University Affiliated Hospital between January 2018 and September 2019. The expression of serum NTX and BALP levels before and after two months of treatment was detected by ELISA method. Statistical analysis of data processing was performed. Results The serum levels of NTX and BALP in the bone metastasis group were significantly higher than those in the non-bone metastasis group（P<0.05）. After treatment， serum NTX and BALP levels in the effective group were （[39.51±8.59]nmol/L， [18.52±2.57] ng/mL），lower than that （[41.95±7.37] nmol/L， [19.22±1.99] ng/mL） before treatment（P<0.05）. In the effective group， serum NTX and BALP levels were correlated before and after treatment， and the correlation coefficients r were 0.878 and 0.865， respectively. Conclusion Bone metabolism markers NTX and BALP have specific clinical significance in the diagnosis of malignant tumor bone metastasis， and their level changes are correlated with the treatment. The two indexes have a good consistency.

[Key words] Malignant tumor; Metastatic bone carcinoma; NTX; BALP

骨轉移癌是某些原发于骨组织以外的恶性肿瘤经血行转移至骨组织引起的以骨损害、疼痛为主要表现的疾病，其发病率仅次于肺及肝转移癌，约占全身转移癌的15%～20%。有报道显示，在确诊的前列腺癌患者中有70%已合并骨转移[1];晚期乳腺癌患者在其病程中所发生骨转移的概率为65%～75%，而27%～50%的晚期乳腺癌患者以骨转移为首发症状[2];肺癌在其病程中骨转移的发生率为10%～15%[3]。骨转移所导致的骨相关事件严重影响患者的生活质量，目前临床诊断骨转移主要依赖影像学，但影像学检查仍存在不足之处。因此，寻找一种经济的、便捷的骨转移癌检测指标迫在眉睫。骨代谢生物标记物可反映骨修复和破坏程度，目前能反映骨吸收及骨形成的生化指标分别为Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（Amino-terminal telopeptide of type I collage，NTX）和骨碱性磷酸酶（Bone-specific alkaline phosphatase，BALP）[4]。本研究拟通过检测骨转移癌患者治疗前后NTX、BALP水平变化，探索一种简便、快捷、经济的能在一定程度上反应骨转移代谢相关变化，并有助于评价疗效、估计预后的骨代谢指标。本研究收集我院2018年1月至2019年9月收治的44例恶性肿瘤患者，初步探索骨转移癌患者血清NTX、BALP水平变化与治疗疗效的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1月至2019年9月青海大学附属医院收治的恶性肿瘤骨转移患者（骨转移组）、恶性肿瘤无骨转移患者（无骨转移组），纳入标准[5]：①年龄>18岁，经病理确诊的恶性肿瘤患者，全部病例有可测量的靶病灶;②既往未因骨转移接受过放疗或化疗;③预计患者具有≥3个月的生存期;④血清肌酐在44～97 μmol/L（我院生化检测值）。排除标准[6]：①恶性肿瘤;②多发性骨髓瘤、骨原发恶性肿瘤或骨良性病变、骨质增生患者;③合并任何严重的疾病，可能影响研究的评估。骨转移组29例，男18例，女11例，年龄44～77岁，平均（56.97±8.74）岁;无骨转移组15例，男13例，女2例，年龄39～76岁，平均（56.07±11.65）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。试验方案经本院医学伦理学委员会批准，研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

入组患者均按不同瘤种接受标准方案化疗2周期（每周期21～28 d，共42～56 d）、必要癌痛治疗、双磷酸盐骨保护治疗（唑来膦酸，江苏恒瑞，批准文号：国药准字H20041953，批号：200523AJ，规格：4 mg）。3～4周/次，共2次。

1.3 观察指标及评价标准

采用RECIST1.1标准[7]评价，完全缓解：CR;部分缓解：PR;疾病稳定：SD;疾病进展：PD。治疗有效组为疗效评价CR+PR+SD的患者，治疗无效组为疗效评价PD的患者。空腹采集入组患者肘静脉血3 mL，离心分离血清，检测血清BALP、NTX，具体操作步骤参照试剂盒说明书进行。采用ELISA法测定二者的水平，试剂盒购自江莱生物。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0版及GraphPad 8.0统计软件处理数据。计量资料采用（x±s）或[M（P25，P75）]表示，两组均数间比较采用两独立样本的t检验或两独立样本的秩和检验，配对资料采用配对t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，相关性分析采用直线相关分析。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清NTX、BALP水平比较

骨转移组和无骨转移组患者血清NTX、BALP水平比较，骨转移组患者血清NTX、BALP水平（治疗前、治疗2周期后）明显高于无骨转移组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 骨转移组患者治疗前后血清NTX、BALP水平比较

骨转移组患者中治疗有效组（17例）2周期后血清NTX、BALP水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 骨转移组治疗前、后血清NTX、BALP的相关性

骨转移组患者中治疗有效组治疗前后血清NTX、BALP水平具有相关性，相关系数分别为r=0.878、0.865。见图1～2。

3 讨论

骨转移是恶性肿瘤常见的生物学行为，随着癌症诊疗的进展，患者的生存期延长，骨转移及骨相关事件发生的风险亦随之增加。骨转移及其导致的骨相关事件（疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、恶性高钙血症及相关的放疗及手术）严重影响患者的生活质量及生存信心，显著降低治疗效果，使其生存期缩短。骨转移治疗的基本目标是缓解疼痛、恢复功能、预防或减缓骨相关事件的发生，除常规化疗、放疗等治疗外，还包括双膦酸盐药物的应用。不同分子结构的双磷酸盐具有不同的作用机制和药效，但都可以通过破骨细胞介导的内吞作用抑制骨吸收，间接抑制肿瘤生长;或通过诱导破骨细胞凋亡，减轻骨转移和骨破坏的程度[8]。此外，有研究表明，双磷酸盐可通过氨基甲酸酯键与目前常规使用的抗肿瘤药物相偶联，在生理条件下形成稳定的复合物到达骨转移部位，并可降低化疗药物的全身毒性[9]。

因此，早诊断早治疗将会极大地改善预后，提高患者的生活质量。现今诊断骨转移主要依靠影像学，但早期无明显的临床特征，解剖结构改变不明显，因此影像学对骨转移早期诊断有一定的局限性[10]，CT、MRI、PET-CT费用昂贵且不便短时间内重复使用;X线片特异性强，但敏感性低;ECT可较X线检查早3～6个月发现骨损伤，但其准确性、特异性差，易出现假阳性。綜上，影像学检查反映骨病变的变化较慢，都不可能在短期内对骨转移变化进行动态的连续性检测，不便实时对患者进行随访，制约了对疾病进展和疗效的监测。而骨代谢标志物采样简便，有较好的抗干扰能力且反应灵敏，能在短期内观察骨代谢动态变化，近年来在恶性肿瘤骨转移研究领域倍受关注，可作为影像学检查外的重要补充，且随着分子生物学、免疫学技术和方法的快速发展，其灵敏度和特异性有了很大的提高。

NTX是破骨细胞溶解骨基质后产生的稳定特异的终产物，能够反应破骨细胞的活性，在破骨细胞吸收骨质过程中，胶原纤维可以降解成为NTX、CTX、ICTP、吡啶交联等物质，其中NTX包含独特的氨基酸序列，是骨胶原与其他组织型胶原相区别的重要标志，多项研究肯定了其在实体瘤骨转移诊断和疗效评价中的作用;BALP是成骨细胞的表型标志物之一，主要由骨质分泌，可直接反映成骨细胞的活性或功能状况，受非骨质病变的影响小，敏感性和特异性相对较高，被认为是反应骨形成的良好指标。在骨转移过程中，骨内磷酸钙大量沉积促使成骨细胞合成，BALP增多。黄佳祎等[11]研究指出，乳腺癌骨转移患者BALP水平升高较影像学改变早8个月。另有研究[12]显示，骨转移发生时，血清BALP、uNTX水平明显高于正常值，治疗后BALP、NTX降低则患者疾病进展的风险将会降低50%～70%，而骨相关事件的发生率亦减少约70%。

本研究中，骨转移组患者除标准治疗外，同时使用唑来磷酸（4 mg）。唑来磷酸是一种双磷酸盐类药物，可通过抑制破骨细胞活性来诱导其凋亡，还可以通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，同时抑制因肿瘤产生的多种刺激因子诱发的破骨细胞活性增加和骨钙的释放。破骨细胞活性增加可显著溶解骨基质，最终产物即为NTX[13]。由上述结果可知，治疗有效组患者血清NTX、BALP下降，除标准治疗外，也可能与唑来膦酸较强的抑制骨吸收和潜在的促进骨形成作用有关。本研究中，骨转移组患者血清NTX、BALP水平明显高于无骨转移组（P<0.05），此结果与赵婉婷等[14]、庄小捷等[15]研究结果相符;治疗有效组患者治疗后血清NTX、BALP水平低于治疗前（P<0.05）;治疗有效组治疗前后血清NTX、BALP水平具有相关性，相关系数分别为0.8782、0.8645。本研究结果表明，骨转移癌患者血清NTX、BALP水平变化与治疗疗效存在一定的相关性，两个指标是较早疗效判断及预测的生物指标。且NTX、BALP作为反映骨转移的骨代谢标志物具有良好的一致性。本研究样本量共44例（骨转移组29例，无骨转移组15例），病例数较少是其主要不足之处，另不同类型原发肿瘤骨转移癌发生、发展机制可能存在差异及对不同治疗药物的反应不同，导致骨代谢标志物的表达水平存在差异，需扩大样本量，对不同瘤种进行分层分析，则有可能为临床工作提供更大的数据支持。

综上所述，血清BALP、NTX是对患者恶性肿瘤骨转移诊断及对治疗疗效的评价有一定临床价值的生化标志物，二者具有良好的一致性。

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（收稿日期：2020-09-28）