莫西沙星与四联抗结核药物治疗难治性结核性脑膜炎的临床效果

王龚奋飞 贾林·巴合提 米亚赛尔·阿布来提

[摘要] 目的 探討在难治性结核性脑膜炎患者的临床治疗中采用莫西沙星与四联抗结核药物联合治疗的可行性。方法 选取2017年1月至2019年12月间我院确诊罹患难治性结核性脑膜炎的78例患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和实验组，每组各39例。对照组采用四联抗结核药予以对症治疗，实验组基于对照组治疗基础上加用莫西沙星联合治疗。比较两组疗效、脑脊液指标与神经生长因子（NGF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的差异。 结果 两组治疗后的WBC、PR、CSFP、NGF、NSE水平均低于治疗前，GLU、CL水平高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前两组的WBC、GLU、CL、PR、CSFP、NGF、NSE比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，实验组WBC、PR、CSFP、NGF、NSE水平低于对照组，GLU、CL水平高于对照组，且实验组治疗优良率（97.44%）高于对照组（84.62%），差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 难治性结核性脑膜炎患者接受莫西沙星联合四联抗结核药物治疗，能够进一步改善机体脑脊液指标，加快神经功能恢复，整体疗效好。

[关键词] 莫西沙星;四联抗结核药物;难治性结核性脑膜炎;神经系统;肺外结核

[Abstract] Objective To analyze the feasibility of moxifloxacin combined with quadruple anti-tuberculosis drugs in the clinical treatment of refractory tuberculous meningitis. Methods A total of 78 patients diagnosed with refractory tuberculous meningitis between January 2017 and December 2019 were included as study samples and divided into the experimental group（n=39） and the control group（n=39） according to the random number table method. The control group was treated with quadruple anti-tuberculosis drugs， while the experimental group was additionally treated with moxifloxacin on the basis of the control group. The efficacy， cerebrospinal fluid index， nerve growth factor（NGF） and neuron specific enolase（NSE） were compared between the two groups. Results The levels of WBC， PR， CSFP， NGF and NSE in the two groups after treatment were all lower than those before treatment， and the levels of GLU and CL were higher than those before treatment， with statistically significant differences（P<0.05）. White blood cell count（WBC）， glucose（GLU）， chloride（CL）， protein（PR）， pressure（CSFP）， NGF and NSE were compared between the two groups before treatment， and the differences were not statistically significant（P>0.05）. After treatment， the levels of WBC， PR， CSFP， NGF and NSE were lower and the levels of GLU and CL were higher in the experimental group than those in the control group， respectively. Moreover， the excellent and good rate of treatment in the experimental group（97.44%） was higher than that in the control group（84.62%）， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion Moxifloxacin combined with quadruple anti-tuberculosis drugs in the treatment of patients with refractory tuberculous meningitis can further improve the cerebrospinal fluid index of patients and accelerate their recovery of neurological function， which have a good overall efficacy.

[Key words] Moxifloxacin; Quadruple anti-tuberculosis drugs; Refractory tuberculous meningitis; Nervous system; Extrapulmonary tuberculosis

结核病虽高发于肺脏，但亦可在他处发病，即临床所称的“肺外结核”。当人体感染结核分枝杆菌时，经淋巴或血传播至其他组织，可造成肺外结核。结核性脑膜炎正是临床一类典型的肺外结核病，症状早期隐匿，难以察觉，因此治疗难度大[1-2]。中晚期阶段，患者会出现脑神经障碍、发热、头痛等症状，情节严重者甚至直接损害人体中枢神经，具有较高的致残、致死率[3-4]。针对普通结核性脑膜炎患者，临床主流治疗方案为“乙胺丁醇+吡嗪酰胺+利福平+异烟肼”四联抗结核药物治法，但对于难治性结核性脑膜炎患者，继续沿用常规的四联治法收效难以令人满意。近年来，临床有研究报道，将莫西沙星运用于难治性结核性脑膜炎疾病治疗中，联合四联抗结核药物治法，能够取得进一步疗效[5-6]。为探讨该治疗模式的可行性，更好地积累临床用药经验，笔者选取78例患者作研究对象进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年12月间我院确诊罹患难治性结核性脑膜炎的78例患者作研究对象，采用随机数字表法分为对照组和实验组，每组各39例。对照组男21例，女18例;年龄30～64岁，平均（47.61±6.48）岁;病程2～10个月，平均（5.81±1.18）个月。实验组男22例，女17例;年龄32～65岁，平均（48.04±7.15）岁;病程2～11个月，平均（5.83±1.20）个月。本研究已上报本院医学伦理委员会并获得批准，两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准：①确诊罹患难治性结核性脑膜炎者;②知晓本研究内容并自愿被纳入组，签署同意书者;③全程参与研究者;④可耐受相应治疗者。

排除标准：①罹患颅内肿瘤者;②合并其他严重脏器疾病者;③认知功能障碍或精神类疾病者;④严重全身性感染者;⑤妊娠、哺乳期女性。

1.2 方法

1.2.1 对照组  予四联抗结核药物治疗：①异烟肼片（广东华南药业集团有限公司，批准文号：国药准字H44020699）口服，0.6 g/（次·d）;②利福平片（常州制药厂有限公司，批准文号：国药准字H32021677）口服，0.6 g/（次·d）;③吡嗪酰胺片（上海信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020800）口服，15 mg/kg，1次/d;④盐酸乙胺丁醇片（北京曙光药业有限责任公司，批准文号：国药准字H11021034）口服，剂量视体重灵活调整，15 mg/kg，1次/d。

1.2.2 实验组  基于对照组治疗基础上加用莫西沙星联合治疗。盐酸莫西沙星注射液（成都天台山制药有限公司，批准文号：国药准字H20140125）静脉滴注，0.4 g/（次·d）;巩固期改用盐酸莫西沙星片（拜耳医药保健股份公司，批准文号：国药准字J20150015）口服，0.4 g/（次·d）。全体患者均接受为期3个月的治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1疗效判定标准  ①优：经治疗，患者脑神经障碍、发热、头痛等症状彻底消失，脑脊液指标处于正常值水平;②良：经治疗，患者症状明显改善，脑脊液指标有所好转;③差：经治疗，但仍未达上述标准，甚至发生恶化。优良率=（优+良）例数/总例数×100%[7]。

1.3.2 脑脊液指标  ①白细胞计数（White blood cell count，WBC）;②葡萄糖（Glucose，GLU）;③氯化物（Chloride，CL）;④蛋白质（Protein，PR）;⑤压力（Cerebrospinal fluid pressure，CSFP）。其中WBC、GLU、CL经光学显微镜检测，PR经全自动生化分析仪（贝克曼库尔特公司AU5800）检测，CSFP经脑脊液压力测量仪（索菲萨SOPHYSA）检测。

1.3.3 检测NGF和NSE水平  采用酶联免疫吸附实验检测两组患者神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）、神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）水平，试剂盒购自默沙克生物科技有限公司，严格按照说明书标准执行操作。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件处理所得数据，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

实验组优良率为97.44%，明显高于对照组的84.62%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后脑脊液指标比较

两组治疗后的WBC、PR、CSFP水平均低于治疗前，GLU、CL水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前的WBC、GLU、CL、PR、CSFP比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，实验组WBC、PR、CSFP水平低于对照组，GLU、CL水平高于对照组，差異有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后NGF、NSE比较

两组治疗后的NGF、NSE水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前的NGF、NSE比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，实验组NGF、NSE水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

当人体中枢神经受到结核分枝杆菌感染时，易引发结核性脑膜炎，该病属于典型的肺外结核病，早期症状并不典型，进展至中晚期，脑实质受损，治疗难度大，尤其是难治性患者，自身疾病更危重，常规治疗很难再对此类患者起到良好疗效[8-9]。

莫西沙星是近年来一类被广泛运用于难治性结核性脑膜炎患者的对症治疗药物，其本身属于氟喹诺酮类抗生素，具有良好的抗菌疗效;同时药物本身不会与其他抗结核类药物产生交叉耐药性，药学价值突出。该药本身抗菌谱广、抑菌功效好，相较于其他传统抗感染药物，此药能有效通过血脑屏障，半衰期长、生物利用度高、药效突出[10-11]。本研究结果显示，基于传统四联治法基础之上联用莫西沙星的实验组WBC、GLU、CL、PR、CSFP、NGF、NSE水平均获显著改善，治疗优良率更佳，提示联合治疗方案的整体疗效价值更为突出。

脑脊液中CL随血浆中CL变化而产生波动，难治性结核性脑膜炎患者脑脊液CL浓度多为低表达;如GLU浓度下降，一般与中枢系统受致病菌感染，破坏细胞释放大量GLU分解酶有关;PR水平上升，提示机体血脑屏障受损，WBC增加[12]。联合治疗下，实验组GLU水平更高，表明该联合治疗方案可进一步提升患者脑脊液GLU水平，进而改善抗菌功效，抑制感染进一步的恶性进展。实验组CL浓度提升，使机体渗透压得以改善，进而下调脑脊液压力。WBC降低表明病灶炎症反应得以改善。下调PR浓度，可以更好地保护患者血脑屏障[13]。多重干预下进一步缓解患者疾病症状。NSE是神经内分泌细胞与神经元所独有的蛋白酶，该指标水平变化，被临床视为神经系统损伤监测的有效工具。该指标水平越高，提示神经元损伤程度越严重。NGF为中枢神经生长发育及功能维持的重要调节因子，当人体神经元发生损伤时，该指标水平会出现一定程度的增长[14]。本研究结果显示，两组NGF、NSE水平较治疗前均有降低，而实验组降低更为显著，提示联合用药对于患者的神经元修复价值更高。

潘静[15]在研究中同样证实，联合治疗下实验组治疗有效率更高，且该组各项脑脊液指标恢复更佳，进一步佐证本研究结果的正确性。同时还指出，莫西沙星给药安全性较高，仅出现2例不良反应，分别为恶心呕吐与全身无力，进一步证实该治疗方案的可行性。

综上所述，难治性结核性脑膜炎患者接受莫西沙星联合四联抗结核药物治疗，能够进一步改善机体脑脊液指标，加快神经功能恢复，整体疗效好。当然，本研究亦存在一定局限性，主要在于研究样本量纳入较少，未来还需进一步延长研究时间，以扩充样本量，提升研究客观性，更好地发挥临床指导价值。

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（收稿日期：2020-08-11）