核苷（酸）类药物抗病毒过程中HBV RNA变化临床意义的研究

姜明霞 于俊洲 王卫东 王红梅 于连英 徐守芳 吕思锐

【摘要】 目的：探討核苷（酸）类药物抗病毒过程中HBV RNA变化的临床意义。方法：选择2018年2月-2019年2月慢性乙型肝炎患者400例，所有患者均为初治患者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组200例。对照组恩替卡韦采用治疗，观察组采用替诺福韦治疗。比较两组HBV RNA与各生化指标。结果：治疗前及治疗96周后，两组生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗96周后，两组ALT、AST、TBIL、HBsAg、HBeAg水平均低于治疗前，PTA水平高于治疗前（P<0.05）。治疗前及治疗96周后，两组肝脏纤维化水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗96周后，两组LN、HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组HBV RNA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗方法与治疗时间存在交互作用（F组间×时间=6.131，P组间×时间<0.05）。结论：核苷（酸）类药物抗病毒过程中HBV RNA变化能反映患者病情恢复情况，能指导临床治疗，可获得良好的预后，值得推广应用。

【关键词】 核苷（酸）类药物 抗病毒 HBV RNA变化

Study on Clinical Significance of HBV RNA Changes During Antiviral Treatment of Nucleoside （Acid） Drugs/JIANG Mingxia， YU Junzhou， WANG Weidong， WANG Hongmei， YU Lianying， XU Shoufang， LYU Sirui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -139

[Abstract] Objective： To explore the clinical significance of HBV RNA changes in the antiviral process of nucleoside （acid） drugs. Method： A total of 400 patients with chronic hepatitis B from February 2018 to February 2019 were selected， and all the patients were newly treated. The patients were divided into control group and observation group by random number table method， 200 cases in each group. The control group was treated with Entecavir and the observation group was treated with Tenofovir. HBV RNA and biochemical indexes were compared between the two groups. Result： Before treatment and 96 weeks after treatment， there were no significant differences in biochemical indexes between the two groups （P>0.05）. After 96 weeks of treatment， the levels of ALT， AST， TBIL， HBsAg and HBeAg in both groups were lower than before treatment， and the levels of PTA were higher than before treatment （P<0.05）. Before treatment and 96 weeks after treatment， there were no significant differences in liver fibrosis level between the two groups （P>0.05）. After 96 weeks of treatment， the levels of LN， HA， PCⅢ and Ⅳ-C in both groups were lower than those of before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in HBV RNA level between the two groups （P>0.05）. There was an interaction between treatment method and treatment time （Fgroup×time=6.131， Pgroup×time<0.05）. Conclusion： The changes of HBV RNA in the antiviral process of nucleoside （acid） drugs can reflect the patient’s condition recovery， can guide clinical treatment， and can obtain a good prognosis， which is worthy of popularization and application.

[Key words] Nucleoside （acid） drugs Antiviral HBV RNA changes

First-author’s address： Jiamusi Infectious Disease Hospital， Jiamusi 154007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.033

数据调查结果表明：全球约有20亿人曾感染HBV，且约有2.4亿人为慢性HBV感染者[1];每年约有65万人死于HBV所致的肝衰竭、肝硬化与肝癌。临床研究表明：我国慢性肝病患者多数是由于HBV感染引起，且超过80.0%的肝癌患者具有肝硬化背景，且我国HBV感染者已经达到7 800万，慢性乙肝患者约2 000万，影响我国居民健康、生活[2]。抗乙肝病毒药物核苷酸类药物（NAs）及长效干扰素是慢性乙型肝炎患者治疗中常用的抗病毒药物，虽然能延缓病情发展，但是均无法有效清除病毒、实现临床治愈[3-4]。NAs自1998年用于临床以来，一直面临用药容易停药难的问题。由于核苷酸类似物仅阻断DNA病毒，而无法影响RNA病毒样颗粒的产生，导致患者停药后复发率较高[5]。而长期使用核苷酸类药物则会出现耐药性及病毒变异问题，浪费大量医疗资源，加重患者心理负担。目前，临床上核苷酸类药物抗病毒过程中疗效预测指标主要以HBsAg、HBeAg、HBV DNA等，但是均无法反映肝脏病情进展及预后[6-7]。临床研究表明，血清HBV RNA主要以基因组RNA包裹在病毒体中的形式释放到血液中，能作为与ccc DNA转录活性相关的临床指标，可预示患者是否达到功能性治愈[8-10]。因此，本研究以慢性乙型肝炎的初治患者为对象，探讨核苷（酸）类药物抗病毒过程中HBV RNA变化的临床意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年2月-2019年2月黑龙江省佳木斯市中心医院慢性乙型肝炎患者400例，所有患者均为初治患者。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎诊断标准[9];（2）HBsAg和/或HBV DNA阳性6个月以上，且患者均具有抗病毒治疗指征;（3）符合恩替卡韦、替诺福韦酯治疗适应证，且患者均可耐受。排除标准：（1）合并精神异常、认知功能异常或凝血异常者;（2）合并已经确诊的恶性肿瘤、其他部位恶性肿瘤者;（3）合并酒精性、脂肪性与遗传代谢性肝病者。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组200例。患者或家属均签署同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组采用替诺福韦治疗。每次取富马酸替诺福韦二吡呋酯片[生产厂家：葛兰素史克（天津）有限公司，批准文号：国药准字H20153090，规格：300 mg]1片，1次/d，睡觉前口服。观察组：采用恩替卡韦治疗。每次取恩替卡韦胶囊（生产厂家：福建广生堂药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20110172，规格：0.5 mg）0.5 mg，1次/d，睡觉前口服，两组均完成96周治疗。

1.3 观察指标 预测指标测定。（1）乙肝五项，两组治疗前、治疗96周后取外周空腹静脉血5 mL，离心后采用全自动生化分析仪测定患者丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天门冬酸氨基转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）及凝血酶原活动度（PTA）水平;采用化学发光定量技术测定两组血清HBsAg、HBeAg定量水平（仪器均购于郑州安图生物工程有限公司）。（2）肝脏纤维化。取上述分离的血清标本，采用化学发光仪（购于深圳迈瑞生物股份技术有限公司）测定患者层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平。（3）HBV RNA。两组治疗前和治疗4、12、24、48、96周后取外周空腹静脉血3 mL，离心后采用实时荧光PCR法测定患者HBV RNA水平（北京热景生物技术股份有限公司）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;多个时间点重复测量数据采用重复方差分析。计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组200例，男115例，女85例;年龄19～63岁，平均（45.84±4.24）岁;病程1～11年，平均（4.39±0.41）年;疾病史：高血压21例，糖尿病18例，高脂血症20例。观察组200例，男118例，女82例;年龄19～67岁，平均（45.53±4.29）岁;病程1～10年，平均（4.43±0.45）年;疾病史：高血压20例，糖尿病19例，高脂血症22例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组生化指标比较 治疗前及治疗96周后，两组生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗96周后，两组ALT、AST、TBIL、HBsAg、HBeAg水平均低于治疗前，PTA水平均高于治疗前（P<0.05）。见表1。

2.3 两组肝脏纤维化水平比較 治疗前及治疗96周后，两组肝脏纤维化水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗96周后，两组LN、HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组HBV RNA水平比较 治疗前，两组HBV RNA水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗方法与治疗时间存在交互作用（F组间×时间=6.131，P组间×时间<0.05）。见表3。

3 讨论

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过6个月或发病日期不明确，但是临床具有慢性肝炎表现者，临床多表现为乏力、腹胀及肝区疼痛等[11-14]。临床上，根据患者的临床表现将其分为轻度、中度与重度，其传播途径包括母婴、血液制品、破损的皮肤黏膜及性接触等，影响患者健康、生活[15]。目前，临床上对于慢性HBV感染患者主要以核苷酸类药物、长效干扰物治疗为主，本研究结果表明治疗96周后，两组ALT、AST、TBIL、HBsAg、HBeAg水平均低于治疗前，PTA水平高于治疗前（P<0.05）;治疗96周后，两组生化指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），说明核苷（酸）类药物抗病毒后能改善慢性乙型肝炎患者肝功能水平，利于患者恢复。但是，核苷酸类药物仅能阻断DNA病毒，难以影响RNA病毒样颗粒的产生[16]。国内外各指南停药标准虽然较为简单，但是实际临床停药难度较大，多数患者停药后复发率较高，容易引起HBV突变，造成患者需要长期用药。但是，长期使用核苷（酸）类药物则会出现耐药性、病毒变异性等，浪费医疗资源[17]。

目前，临床使用的监测抗HBV疗效的指标包括HBsAg、HBeAg及HBV DNA为主，但是均无法准确地反应肝脏病情的进展及预后[18]。本研究结果表明，治疗96周后，两组LN、HA、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05），说明核苷（酸）类药物的使用能改善慢性乙型肝炎患者肝脏纤维化，但是临床上患者何时停药缺乏统一的标准。血清HBV RNA主要是以前基因组RNA包裹在病毒体中的形式，并释放到血液中[19]。临床研究表明HBV RNA 能作为与ccc DNA转录活性相关的临床指标，其持续消失能预测患者治疗预后[20]。因此，血清HBV RNA与HBV感染、病情进展及HBeAg血清学转换、共价闭合环DNA消耗等方面具有重要的作用，是列入的新的慢性乙型肝炎病毒学指标。本研究結果显示，治疗方法与治疗时间存在交互作用（F组间×时间=6.131，P组间×时间<0.05）。说明慢性乙型肝炎患者经核苷（酸）类药物抗病毒能获得良好的预后。

综上所述，核苷（酸）类药物抗病毒过程中HBV RNA变化能反映患者病情恢复情况，能指导临床治疗，可获得良好的预后，值得推广应用。

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（收稿日期：2021-04-10） （本文编辑：姬思雨）