阿司匹林联合糖皮质激素治疗复发性流产的效果及对孕妇vWF、PAI-1、凝血相关指标的影响＊

刘玉美 胡春青 唐晓勇 雷永革 李春容 蓝红

复发性流产（recurrents spontaneous abortion，RSA）是指妇女妊娠期连续2次或以上发生不明原因的自然流产，为临床妇科常见的一种多发病和常见病，其发病率为1% ～5% 。RSA病因及发病机制目前尚未完全阐明，众多学者认为与生殖结构畸形、内分泌、染色体及免疫功能异常、血栓前状态及生殖道感染等诸多因素有关[1-3]。有研究表明，感染、环境及内分泌异常能引起的凝血和纤溶系统功能障碍，而凝血和纤溶系统功能紊乱可导致孕妇胎盘组织内大量血栓形成，纤维蛋白沉积，进而诱发RSA，为RSA孕妇治疗提供了新的途径[4-6]。为此，本研究对阿司匹林联合糖皮质激素治疗RSA效果及对孕妇血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、纤溶酶原激活物抑制剂 -1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、D-二聚体及抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）水平影响作用进行了探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月-2019年5月深圳市大鹏新区妇幼保健院和中国科学院大学深圳医院（光明）妇产科确诊RSA孕妇150例。纳入标准：（1）年龄23～42岁；（2）既往连续发生2次或2次以上自然流产；（3）无生殖道畸形；（4）夫妻双方染色体均未见异常；（5）未经治疗。排除标准：（1）伴有内分泌紊乱及代谢异常；（2）伴各种感染性疾病；（3）凝血功能障碍；（4）伴心脑血管、恶性肿瘤及血液系统疾病；（5）近期使用补肾活血类中药或激素类药物；（6）生殖器结构异常；（7）合并卵巢肿瘤、子痫前期。按简单随机法分为对照组和研究组，每组75例。两组年龄、自然流产次数比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。患者及家属均知情并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较 （±s）

表1 两组一般资料比较 （±s）

组别 年龄（岁） 流产（次） 孕周（周）研究组（n=75） 27.94±6.72 2.63±1.12 3.25±1.02对照组（n=75） 26.66±6.35 2.70±1.25 3.17±1.06 t 值 0.383 2 0.692 1 0.402 8 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方法

两组确诊妊娠并进行相关项目检测后立即用药，并持续至既往开始流产孕周数后2周停药。对照组：地屈孕酮片（荷兰 Abbott Biologicals B.V.，注册证号 H20170221）10 mg/次，2次/d，口服。研究组：在对照组治疗基础上同时口服醋酸泼尼松片（山东新华制药股份有限公司，国药准字H37020647）5 mg/d及阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021）75 mg/d。两组均于产后1个月进行随访。

1.3 观察指标

观察两组妊娠成功、妊娠不良结局（流产、死胎、早产、低出生体重儿、巨大儿、先天性异常、死产及新生儿死亡等）、并发症及药物不良反应情况及治疗前后（用药前和停药后）孕妇vWF、PAI-1、PT、APTT、D-二聚体及AT-Ⅲ水平。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（% ）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后vWF、PAI-1水平比较

治疗前，两组vWF、PAI-1水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组vWF水平均较治疗前明显降低，且研究组低于对照组（P＜0.05），研究组PAI-1水平较治疗前明显降低（P＜0.05），对照组治疗前后PAI-1水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后研究组优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后vWF、PAI-1水平比较 （±s）

表2 两组治疗前后vWF、PAI-1水平比较 （±s）

治疗前 治疗后 t值 P值 治疗前 治疗后 t值 P值研究组（n=75） 263.95±26.07 132.62±18.68 3.065 3 ＜0.05 1.18±0.35 0.65±0.19 6.351 8 ＜0.05对照组（n=75） 261.04±25.36 181.34±20.62 2.161 4 ＜0.05 1.20±0.37 1.06±0.34 0.618 4 ＞0.05 t值 0.154 8 2.915 2 0.317 7 5.825 0 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 vWF（% ）PAI-1（U/ml）

2.2 两组治疗前后凝血相关指标水平比较

治疗前，两组PT、APTT、D-二聚体及AT-Ⅲ水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组PT和D-二聚体水平较治疗前明显降低，APTT和AT-Ⅲ水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后研究组PT、APTT、D-二聚体及AT-Ⅲ水平均优于对照组；对照组治疗前后PT、APTT、D-二聚体及AT-Ⅲ水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后研究组优于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后凝血相关指标水平比较 （±s）

表3 两组治疗前后凝血相关指标水平比较 （±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05；#与本组治疗前比较，P＞0.05。

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=75） 13.07±0.40 10.51±0.31* 23.02±4.15 32.81±5.03* 1.73±0.52 1.29±0.31* 79.62±6.58 105.15±9.26*对照组（n=75） 12.88±0.37 12.04±0.35# 22.90±3.87 24.34±4.62# 1.68±0.49 1.62±0.45# 81.05±6.94 87.06±7.18#t值 0.491 3 2.631 4 0.359 0 3.158 8 0.606 3 3.025 7 0.517 2 2.718 9 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 PT（s）APTT（s）D-二聚体（mg/L）AT-Ⅲ（% ）

2.3 两组妊娠成功、不良结局、并发症及药物不良反应情况对比

研究组妊娠成功率明显高于对照组，妊娠不良结局明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），但两组并发症和药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组妊娠成功、不良结局、并发症及药物不良反应情况对比 例（% ）

3 讨论

RSA病因及发病机制十分复杂，目前多数机构认为RSA发病与缺乏封闭抗体、染色体异常、子宫畸形、内分泌异常、生殖道感染、高凝状态及免疫功能紊乱等诸多因素有关，其中约30% 以上的RSA孕妇存在免疫功能紊乱及血栓前状态，从而导致胎盘血管微血栓及血循环障碍，进而胎儿血供受阻、胚胎缺氧及缺血，最终导致流产，另外还有约50% RSA病因不明，给临床上对其早期干预及治疗带来很大困难[7-10]。因此，探索有效的治疗方法，对提高保胎成功率、降低妊娠不良结局及并发症发生率均具有重要的意义。

vWF为血管内皮损伤的一种标志物，由血管内皮和/或骨髓内巨核细胞所合成的一类糖蛋白，PAI-1为纤溶系统中一种重要的调节因子，两者均可通过促进或诱导血栓形成而激活凝血系统[11-13]。PT和APTT是反映体内外源性和内源性凝血系统功能障碍及抗凝治疗监测较为敏感、最常用的指标[14-15]。D-二聚体是纤维蛋白的一种特异性降解产物，其水平升高可激活凝血-纤溶系统，促进血栓形成，进而诱导RSA发生及增加妊娠不良结局风险[16-17]。AT-Ⅲ为一种丝氨酸蛋白酶抑制物，其水平在高凝血状态下因大量被消耗而降低[13]。有研究表明，RSA孕妇体内存在免疫功能紊乱、血栓前状态及D-二聚体水平生理性升高等现象[11-17]。阿司匹林具有抑制血小板的聚集、活化，改善胎盘血流状态及抑制血栓形成等功效，是临床上常用的一种抗栓治疗的抗血小板药物，而糖皮质激素具有降低RSA孕妇子宫内高水平的NK细胞的作用，同时还具有抗炎和免疫抑制作用。有研究表明，阿司匹林联合糖皮质激素治疗在改善RSA孕妇免疫和凝血系统功能紊乱中起到一定积极作用[18]。本研究结果显示，RSA孕妇在孕酮治疗的基础上并给予阿司匹林联合糖皮质激素治疗能明显降低RSA孕妇vWF、PAI-1、PT及D-二聚体水平，同时APTT和AT-Ⅲ水平明显升高，而单独使用孕酮治疗的RSA孕妇除了vWF水平明显降低外，其他指标均未发生明显改变，这表明阿司匹林联合糖皮质激素治疗RSA能有效改善患者vWF和凝血功能，这可能与阿司匹林通过阻断AA转化为血栓烷A2，抑制血小板聚集和活性，同时其能降低血液黏稠度、稀释血液及改善局部血液循环，从而防止血栓形成等有关。此外，还可能与阿司匹林可通过抑制核因子，降低黏附分子的表达而改善孕妇凝血相关指标等有关。

有研究表明，糖皮质激素类药物可通过抑制免疫反应、减少免疫复合物沉积所造成血管堵塞、预防母胎免疫排除反应来提高妊娠保胎成功率[19]。而阿司匹林可通过抑制前列腺素合成酶的活性和TXA2的生成来抑制血小板聚集和活性，改善胎盘血管微循环[20]。两者联合使用可有效地恢复机体免疫平衡，并能改善vWF和凝血功能，从而改善RSA孕妇妊娠结局，并能降低并发症发生[21-22]。本研究结果显示，阿司匹林联合糖皮质激素治疗RSA能明显提高孕妇的妊娠成功率，同时还能明显降低妊娠不良结局（P＜0.05），两组药物不良反应及并发症发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），与有关报道基本一致[18]。

综上所述，阿司匹林联合糖皮质激素治疗RSA能明显提高保胎成功率，同时还能降低妊娠不良结局，且用药安全性高，值得临床推广应用。