糖尿病肾病患者血液透析中发生低血糖危险因素的Meta分析＊

张敏娜 周佩如 黄洁微 叶凯明 闫俊岚

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病导致的慢性肾脏疾病，在30% ～40% 的糖尿病患者中可见，是终末期肾病最重要的原因[1]。血液透析是终末期肾病的主要治疗方法，90% 以上的患者会选择血液透析治疗[2]。与非DN患者相比，在血液透析过程中DN患者并发症更多，其中低血糖最多见，发生率高达20%[3]。多次重复的低血糖不仅会引起交感神经兴奋性降低、心脏迷走神经和压力反射减弱，还会导致不充分的透析、不可逆性的心脑细胞损害[4]。有低血糖发作的患者死亡风险增加15% ，随后发生严重低血糖的风险增加3.9倍[5]。目前国内外关于DN患者血液透析中发生低血糖危险因素的结论不一，且有些研究结果甚至相反。本研究对DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素进行Meta分析，旨在明确DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素，为临床早期预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究对象为明确诊断为DN的患者，并维持性血液透析3个月以上；（2）研究内容为探讨低血糖的危险因素；（3）研究类型为随机对照试验、队列研究、病例对照研究；（4）结局指标为低血糖[6]，经血糖仪测定血糖值≤3.9 mmol/L判断。排除标准：（1）非英文、中文文献；（2）重复发表的文献，仅保留出版日期最早且内容详实的1篇；（3）无全文或无法进行数据提取的文献。

1.2 检索策略

利用计算机系统有效检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库和维普数据库，收集从建库至2020年5月以中英文公开发表的文献。采取主题词与自由词检索互相结合的方式，并对纳入研究的参考文献进一步追溯。检索词采用糖尿病肾病、血液透析、低血糖、危险因素等。

1.3 文献筛选与资料提取

采用EndNote X9软件根据文献的作者、年份和标题进行查重；两名研究者分别对查找到的全部文献题目和摘要进行阅读，在初筛完成之后，仔细评估可能合格的文献全文。当两名研究者纳入研究不统一时，需要通过双方商量或者询问第3方的观点决定。数据提取的基本内容纳入以下信息：纳入研究、发表时间、研究地点、研究类型、病例数、危险因素。

1.4 文献质量评价

随机对照试验选取Cochrane手册5.1.0版质量评价工具[7]，内容包括随机分配方法，分配方案隐藏，对研究对象及治疗方案实施者采用盲法，对研究结果测量者采用盲法，结果数据的完整性，选择性报告研究结果及其他偏倚来源。纳入研究若全部符合上述标准，则为A级；部分符合为B级；全部不符合为C级。队列研究和病例对照研究选取各自对应的纽卡斯尔 - 渥太华量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）进行质量判断[8]，内容包括研究对象选择，组间可比性及结果测量。总分共计9分，0～4分表示为低质量文献，5～9分为高质量文献。

1.5 统计学处理

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。先检验多个研究是否具有异质性，当异质性检验结果为P≥0.1，I2≤50% ，表示有同质性，使用固定效应模型合并分析；若P＜0.1，I2＞50% ，表示有异质性，使用随机效应模型合并分析。存在异质性时，采用敏感性分析和亚组分析进行处理。二分类变量选择比值比（odds ratio，OR）或相对危险度（relative risk，RR）为合并统计量，区间估计用95% 可信区间（confidence interval，CI）。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检出2 470篇文献，去掉重复的文献后为1 348篇。阅读文献题目和摘要进行初筛，纳入63篇文献。进一步阅读全文复筛，最终纳入文献[9-26]，共18篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的特征及质量评价

纳入的研究发表在2008-2019年，英文2篇，中文16篇。其中随机对照试验9篇，队列研究6篇，病例对照研究3篇。随机对照试验的质量等级全部为B级，队列研究质量得分6～8分，病例对照研究质量得分6～7分，研究质量满足条件。文献基本情况见表1。

表1 纳入分析文献的基本情况

2.3 Meta分析结果

2.3.1 年龄 文献[20-22]报告了患者年龄与低血糖的关系。年龄≥60岁患者的低血糖发生率为43.85% ，年龄＜60岁患者低血糖发生率为18.43% 。纳入研究间没有异质性（P=0.68，I2=0），使用固定效应模型。结果显示差异有统计学意义 [OR=4.16，95% CI（2.74，6.31），P＜0.000 01]，年龄≥60岁是DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素，见图2。

图2 年龄与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

2.3.2 性别 文献[20-21，25-26]报告了患者性别与低血糖的关系。男性患者的低血糖发生率为36.90% ，女性患者低血糖发生率为33.79% 。研究间没有异质性（P=0.42，I2=0），使用固定效应模型。结果显示差异无统计学意义[OR=1.23，95% CI（0.87，1.75），P=0.24]，见图3。

图3 性别与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

2.3.3 DN病程 文献[20-22]报告了患者DN病程与低血糖的关系，对指标相同的2篇文献[21-22]进行Meta分析。DN病程＞1年患者的低血糖发生率为40.79% ，DN病程≤1年患者低血糖发生率为18.53% 。研究间没有异质性（P=0.99，I2=0），使用固定效应模型。结果显示差异有统计学意义 [OR=2.98，95% CI（1.91，4.66），P＜0.000 01]，DN 病 程 ＞1年是DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素，见图4。

图4 DN病程与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

2.3.4 空腹血糖 文献[23-24]报告了患者空腹血糖与低血糖的关系。空腹血糖＜6.1 mmol/L患者的低血糖发生率为63.64% ，空腹血糖≥6.1 mmol/L患者低血糖发生率为15.38% 。研究间没有异质性（P=0.97，I2=0），使用固定效应模型。结果显示差异有统计学意义[RR=4.14，95% CI（2.40，7.16），P＜0.000 01]，空腹血糖 ＜6.1 mmol/L 是DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素，见图5。

图5 空腹血糖与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

2.3.5 透析液 文献[9-15，25]报告了透析液与低血糖的关系。应用无糖透析液的患者低血糖发生率为27.81% ，应用含糖透析液的患者低血糖发生率为14.45% 。研究间有异质性（P＜0.000 1，I2=79% ），使用随机效应模型，结果显示差异有统计学意义 [RR=4.04，95% CI（1.53，10.68），P=0.005]，见图6。进行敏感性分析和亚组分析，去除2篇队列研究的文献[10，25]，对6篇随机对照试验的文献[9，11-15]进行异质性检验，得到P=0.90，使用固定效应模型，结果表明应用无糖透析液是DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素 [RR=5.12，95% CI（2.95，8.87），P＜0.000 01]，与总体效应一致。

图6 透析液与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

2.3.6 胰岛素 文献[16-20]报告了胰岛素与低血糖的关系。使用胰岛素的患者低血糖发生率为52.02% ，未用胰岛素的患者低血糖发生率为13.41% 。研究间没有异质性（P=0.94，I2=0），使用固定效应模型。结果显示差异有统计学意义 [RR=3.86，95% CI（2.55，5.85），P＜0.000 01]， 说 明 使用胰岛素是DN患者血液透析中发生低血糖的危险因素，见图7。

图7 胰岛素与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

2.3.7 口服降糖药 文献[21-22，25]报告了口服降糖药与低血糖的关系。使用口服降糖药的患者低血糖发生率为48.18% ，未用口服降糖药的患者低血糖发生率为24.56% 。研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=93% ），使用随机效应模型，结果显示差异无统计学意义[RR=1.43，95% CI（0.65，3.18），P=0.38]。由于研究间存在异质性，进行敏感性分析和亚组分析，去除文献[25]后，研究间没有异质性（P=0.89，I2=0），使用固定效应模型，结果表明差异有统计学意义[RR=2.12，95% CI（1.61，2.78），P＜0.000 01]，见图8。由于纳入口服降糖药因素文献数量较少，论证强度较弱，因此，尚不能确定使用口服降糖药是否为DN患者血液透析中低血糖的危险因素。

图8 口服降糖药与DN患者血液透析中发生低血糖关系的森林图

3 讨论

年龄≥60岁、DN病程＞1年是DN患者血液透析中低血糖的危险因素，使发生低血糖的风险分别增加了4.16、2.98倍。研究报道患者发生低血糖与高龄有关[27]。老年糖尿病患者感知低血糖能力降低、认知功能下降及常有多种慢性疾病[28]，导致发生低血糖和无症状性低血糖的可能性显著升高。Wang等[29]调查发现年龄≥60岁的老年患者在糖尿病患者中的比例高达50% 以上，老年患者低血糖带来的困扰不容忽视。长病程是低血糖的危险因素[30]，可能与患者长时间地接受治疗，对自身血糖情况的关注度减小，服药依从性减弱并且肾上腺素反应也逐渐出现缺陷有关。

空腹血糖＜6.1 mmol/L、应用无糖透析液是DN患者血液透析中低血糖的危险因素，使发生低血糖的风险分别增加了4.14、4.04倍。有研究报道，在透析间期DN患者血糖值范围控制在6.1～7.0 mmol/L时，透析过程中低血糖的发生较少[31]。血糖较低的患者透析过程中易出现低血糖，其原因有：（1）葡萄糖是小分子物质，能自由通过血液透析器半透膜，随废液排出体外；（2）终末期肾病患者透析不充分，胃肠道反应严重，恶心、呕吐、腹胀等症状时常出现，患者进食减少，体内葡萄糖等营养物质减少[25]，血糖较低的患者可能有更高的低血糖风险。DN患者的血液透析过程中，使用不含葡萄糖的透析液易诱发低血糖的发生[32]。应用无糖透析液时，患者每小时大约可流失5.5 g葡萄糖[20]，透析过程中血液的葡萄糖浓度逐渐降低，因此易造成低血糖。本研究中透析液因素虽然存在异质性，但通过敏感性和亚组分析，将研究类型为随机对照试验的文献归为一个亚组，结果显示，应用无糖透析液可使低血糖发生的风险增加5.12倍，与总体综合效应一致，说明无糖透析液为DN患者血液透析中低血糖发生的危险因素的结论较为可靠。

使用胰岛素是DN患者血液透析中低血糖的危险因素，使发生低血糖的风险增加了3.86倍，使用口服降糖药是否增加患者低血糖的风险尚无法确定。低血糖在接受胰岛素治疗的血液透析患者中发生的频率明显更高[33]。当肾功能不全时，胰岛素在肾脏的灭活减少，而患者血液透析后胰岛素的拮抗作用和被抑制状态解除，使机体对胰岛素的反应性增强，促进葡萄糖的应用，且属于大分子的胰岛素不被透出，故血糖会降低，患者透析日仍规律使用胰岛素容易导致低血糖发生[31，34]。本研究报告使用胰岛素与低血糖发生关系的5篇文献结果具有同质性，表明使用胰岛素是患者发生的低血糖危险因素，且结果较可信。虽然本研究的合并效应没有表明使用口服降糖药是低血糖的危险因素，但经过敏感性和亚组分析后，使用口服降糖药可使低血糖发生的风险增加2.12倍，说明排除样本量较小的文献，使用口服降糖药可能是低血糖发生的危险因素。因本研究纳入研究数量较少，关于使用口服降糖药与低血糖的关系后期尚需进一步验证。

本研究纳入的文献篇数不多，不宜做漏斗图，可能有发表偏倚或者其他偏倚。纳入文献间有异质性，分析原因可能是研究类型、样本量大小的不同所造成。所以，建议以后进行高质量、多中心、大样本的研究，能更全面地发现DN患者血液透析中发生低血糖可能的危险因素。