肺移植术后早期急性肾损伤的危险因素及预后分析

陈奥 练巧燕 张建恒 徐鑫 韦兵 蔡宇航 黄丹霞 何建行 巨春蓉

1963年，美国Hardy教授实施了人类首例肺移植术，但受者术后很快死于肾衰竭。1983年加拿大多伦多总医院首次成功进行肺移植，且受者长期存活，开启了人类历史上肺移植的新历程[1]。迄今，肺移植逐渐成为终末期肺部疾病及肺血管疾病患者的唯一有效治疗方式。根据2018年国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）报告[2]，截止至2017年6月30日，全球累计完成的肺移植例数＞10万。尽管随着外科手术技术的进步及围手术期管理水平的提高，肺移植术后受者近期和远期生存率都有明显改善，但肺移植术后并发症仍然是影响受者生存率的主要因素[3-4]。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是肺移植术后常见的并发症之一。国外研究显示肺移植术后AKI的发生率和AKI相关病死率仍居高不下，与肝移植等实体器官移植相比，肺移植受者术后AKI的发生率及连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）使用率较高[5-6]。本研究通过回顾性分析肺移植受者的临床资料，探讨肺移植术后早期发生AKI的危险因素及预后，以期为进一步制定针对性预防策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月至2019年1月期间在广州医科大学附属第一医院移植科行肺移植或心肺联合移植的155例受者的临床资料，根据2012年改善全球肾脏病预后组织制定的AKI诊断标准[7]，将受者分为AKI组（104例）及非AKI组（51例）。AKI组，男87例，女17例，年龄60（24，74）岁，原发病包括阻塞性肺疾病29例，限制性肺疾病58例，感染性肺疾病9例，肺血管疾病5例，双肺多发囊肿2例，外源性过敏性肺泡炎1例，手术方式包括单肺移植48例，双肺移植51例，心肺联合移植5例；非AKI组，男42例，女9例，年龄60（18，81）岁，原发病包括阻塞性肺疾病18例，限制性肺疾病30例，肺血管疾病3例，手术方式包括单肺移植36例，双肺移植12例，心肺联合移植3例。两组受者年龄、性别等基线资料比较，差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。

排除标准：（1）年龄＜18岁；（2）病史资料不完整或失访受者；（3）术前已行器官移植手术或术前已进行CRRT的受者；（4）肺移植或心肺联合移植术后存活时间＜24 h的受者；（5）术前存在慢性肾功能不全4期及以上者。

1.2 免疫抑制方案

本研究中所有肺移植受者术前巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）血清学CMV-IgG阳性。所有受者均接受糖皮质激素诱导治疗，其中单肺移植受者术中给予甲泼尼龙10 mg/kg 静脉滴注，双肺移植及心肺联合移植受者术中给予甲泼尼龙15 mg/kg静脉滴注，受者术中均未接受抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗。术后常规使用钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）+糖皮质激素+霉酚酸酯三联免疫抑制方案治疗，所有受者术后早期CNI类药物均选用他克莫司（tacrolimus，Tac），术后早期3个月内目标血药谷浓度维持至10～15 ng/mL，Tac超治疗浓度定义为血药谷浓度＞15 ng/mL。

1.3 诊断标准

根据2012年改善全球肾脏病预后组织指南，收集受者术后7 d内血清肌酐检测结果进行AKI诊断并进行分期[7]。48 h内血清肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）和（或）7 d内血清肌酐升至≥1.5倍基础值，和（或）尿量＜0.5 mL/（kg·h），并持续6 h，即可诊断为AKI。AKI分期标准见表1。

表1 AKI 分期标准Table 1 Staging criteria of AKI

本研究中，血清肌酐基础值定义为移植术前1 d的血清肌酐值。基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）根据Cockcroft-Gault公式：eGFR（男性）=体质量×（140-年龄）/[72×血清肌酐（mg/dL）]；eGFR（女性）=0.85×体质量×（140-年龄）/[72×血清肌酐（mg/dL）]计算。

1.4 研究方法

总结肺移植术后早期AKI发生情况；收集受者的主要指标，对肺移植术后早期发生AKI的危险因素进行单因素和多因素分析；分析肺移植受者的预后情况并绘制生存曲线。

主要指标包括：（1）一般资料，性别、年龄、体质量指数（body mass index, BMI）、术前原发病类型、疾病病程等；（2）术前资料，术前合并症（高血压、糖尿病、肺动脉高压），术前1 d血清肌酐及血尿素氮水平，eGFR，术前是否行体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、有创机械通气（invasive mechanical ventilation，IMV）等支持治疗，尿蛋白是否阳性等；（3）术中资料，手术方式（单肺、双肺、心肺联合移植），手术时间，冷缺血时间，术中输血量，术中尿量，术中是否出现平均动脉压（mean arterial pressure，MAP） ＜60 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa），术中是否行ECMO、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）支持治疗；（4）术后资料，急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、术后是否需要CRRT治疗、术后IMV时间、重症监护室（intensive care unit，ICU）入住时间、住院时间、术后1周内Tac血药浓度、住院期间是否死亡。随访时间截止至2020年1月31日。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，使用GraphPad Prism作图。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；采用logistic回归模型分析肺移植术后早期发生AKI的独立危险因素，其中P＜0.05的单因素参数进一步纳入多因素分析；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺移植术后早期AKI发生情况

在155例肺移植受者中，术后早期发生AKI的时间为术后2（1，6）d，术后早期发生AKI的受者104例，发生率为67.1%，其中AKI 1期47例，AKI 2期34例，AKI 3期23例，术后早期接受CRRT治疗的受者共16例。与非AKI组受者比较，AKI组受者住院时间及ICU入住时间均延长，AKI 2～3期受者住院时间及ICU入住时间较AKI 1期延长（均为P＜0.05，图1）。

图1 AKI 1期、AKI 2～3期及非AKI组受者住院时间和ICU入住时间的比较Figure 1 Comparison of hospital stay and ICU stay of recipients among AKI 1, AKI 2-3 and non-AKI group

2.2 肺移植术后早期发生AKI的危险因素分析

单因素分析结果显示，术前合并糖尿病、术前合并肺动脉高压、术前尿蛋白阳性、术前IMV支持、手术方式-双肺、手术时间、术中MAP ＜60 mmHg、术中大量输血、术中ECMO支持、术后APACHEⅡ评分高以及术后1周内Tac超治疗浓度是肺移植术后早期发生AKI的危险因素（均为P＜0.05，表2）。将上述各参数纳入多因素回归分析，结果表明术前合并糖尿病、术前合并肺动脉高压、术中MAP＜60 mmHg、术中大量输血和术后1周内Tac超治疗浓度为肺移植术后早期发生AKI的独立危险因素（均为P＜0.05，表2）。

表2 肺移植术后早期AKI的危险因素分析Table 2 Analysis of risk factors of AKI early after lung transplantation

2.3 肺移植受者的预后情况

发生AKI的104例受者中，77例（74.0%）于AKI后1～4周内肾功能恢复至正常水平。155例肺移植受者住院期间共死亡37例（23.9%），其中AKI组病死率为29%（30/104），高于非AKI组的14%（7/51）（P＜0.05）。术后早期接受CRRT治疗的16例受者中，开始接受治疗的时间为术后1.5（0，7.0）d；住院期间死亡13例，其余3例受者使用CRRT的平均时间为11.3 d，最终仅有1例受者存活至随访终点，其中1例受者死于重症肺炎，另1例受者死于张力性气胸。

至随访终点，共66例（42.6%）受者死亡，其中AKI组50例，非AKI组16例，AKI组累积生存率低于非AKI组（40%比66%，P＜0.05）。此外，AKI 3期受者累积生存率低于非AKI组和AKI 1～2期受者（均为P＜0.05，图2）。结果表明随着AKI严重程度的增加，肺移植受者的累积生存率降低。

图2 肺移植受者的Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of lung transplant recipients

3 讨 论

AKI作为肺移植术后1年内的主要并发症之一，不仅导致受者近期病死率显著增加，还造成进展性慢性肾功能不全的发生率不断升高，严重影响肺移植受者的生活质量和远期生存[8]。肺移植在我国起步较晚，过去由于缺乏大样本的数据，肺移植术后AKI方面的研究很少。本研究为国内首次针对肺移植受者的大样本回顾性研究，分析了肺移植受者术后早期AKI的发病情况、危险因素及预后。本研究中，肺移植术后早期AKI的发生率为67.1%，这与2014年意大利报道的一项研究结果类似，该研究报道的445例肺移植受者中，术后7 d内（中位时间1～2 d）有68.8%的受者出现AKI[9]。但本研究结果中AKI的发生率高于2005年美国Rocha等[10]学者报道的结果，这主要是由于目前国际上尚缺乏对肺移植术后早期AKI的统一诊断标准，导致国际上各移植中心对AKI发生率的研究报道存在差异。

本研究结果显示，肺移植受者术前合并糖尿病和肺动脉高压是术后早期发生AKI的独立危险因素，该研究结果与Wehbe等[11]学者的研究报道相似。术前糖尿病易导致术后早期AKI发生的主要病理生理学机制为，术前长期高血糖可导致全身微血管损伤以及肾小球血流和血管通透性异常，引起蛋白尿的产生，从而导致肾损伤[12]。术前存在肺动脉高压的受者在接受肺移植手术的过程中，由于肺血管阻力骤然降低、心输出量骤然增加，引起左心室充盈增加，而左心室无法在短时间内适应正常或增高的心输出量可能会导致左心衰竭，这种短时间内血流动力学迅速变化导致的肾灌注不足是引起AKI的主要病理生理学机制之一[13-14]。

有研究提示术中血流动力学变化对术后早期AKI的发生和发展影响较大，血流动力学紊乱容易导致肾脏灌注不足[10]。既往研究报道，术中大量输血与术后早期AKI的发生密切相关[15-16]。与输血相关的AKI所涉及的病理生理学机制相对复杂，尚不完全清楚。Kindzelski等[17]学者认为，在大量输血过程中，贮存血中的红细胞存在结构或功能上的变化，包括变形能力降低和聚集性增强，这些变化在肾功能受损的患者中可能再次诱发肾损伤。此外，由于免疫损伤，红细胞以外的一些其他细胞、促炎因子、抗体等亦可导致肾损伤[18]。

在本研究中，术后1周内Tac超治疗浓度是肺移植术后早期发生AKI的独立危险因素。Sikma等[19]研究发现，Tac血药浓度超治疗剂量的肺移植受者术后早期AKI的发生率较高。另有研究报道，高剂量的Tac血药浓度与肺移植受者术后透析的风险相关[20]。CNI类药物的不良反应主要是肾损伤，包括AKI和慢性肾损伤[21-22]。Tac血药浓度增加可引起小动脉血管收缩和肾小管功能障碍，导致肾血流和肾小球滤过率下降，引起肾损伤[23]。

在本研究中，AKI组受者累积生存率低于非AKI组，提示术后早期发生AKI严重影响肺移植受者的预后。该研究结果与国际研究结果类似[5,24-26]。因此，肺移植术后需密切关注受者肾功能变化，早期识别AKI的发生，积极予以干预，防治肾功能恶化。

本研究存在一定的局限性，由于随访时间较短，无法得出不同年限与肺移植术后早期AKI发生率的相关性。其次，本研究为单中心回顾性研究，由于来自临床或基于人群研究的数据有限，因此仍需多中心研究进一步明确肺移植术后早期发生AKI的危险因素。

综上所述，本研究通过对肺移植受者术后早期AKI的分析发现，肺移植术后早期AKI发生率高，严重影响受者的预后。术前合并糖尿病、肺动脉高压，术中大量输血、MAP＜60 mmHg和术后1周内Tac超治疗浓度是肺移植术后早期发生AKI的独立危险因素。