肝移植术后多重耐药菌感染危险因素的单中心临床研究

方翊天 吴若林 黄帆 王国斌 冯丽娟 余孝俊 侯刘进 叶征辉 耿小平 赵红川

自1967年美国Starzl教授成功实施世界首例肝移植手术开始，肝移植逐渐成为治疗终末期肝病的最有效手段[1]。经过不懈的探索和创新，在我国国内较大的移植中心，肝移植受者术后1、5、10年生存率已分别达到90%、80%、70%[2]。随着外科手术技术的不断成熟和免疫抑制剂的不断改进，术后感染取代手术并发症和排斥反应成为了肝移植受者术后死亡的首要原因[3]。研究显示，50%～90%的肝移植受者术后死亡与感染有关[4]。

肝移植术后任何时期都可能发生感染，有研究表明，肝移植术后感染的发生率为30%～70%，以细菌感染最常见[5-6]。根据Kalpoe等[7]的报道，肝移植术后未发生感染的受者术后1年生存率达90%，而发生感染的受者术后1年生存率为67%，其中发生耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的受者术后1年生存率仅为29%。肝移植术后多重耐药菌（multi-drug resistant organism，MDRO）感染的高病死率严重影响了受者的生存和预后。

本文通过回顾性分析77例肝移植受者的临床资料，研究肝移植术后MDRO感染的常见细菌、感染部位和危险因素，对MDRO感染的特点进行归纳总结，为肝移植术后MDRO感染的预防和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年2月至2020年4月于安徽医科大学第一附属医院器官移植中心接受肝移植的77例受者的临床资料。其中男61例，女16例，年龄（45±13）岁。Child-Pugh A级或B级32例，Child-Pugh C级45例。供者均为公民逝世后器官捐献，其中男58例，女19例，年龄（44±17）岁。死亡原因为交通事故导致的脑死亡46例，脑卒中25例，其它6例。手术方式为原位肝移植61例，其中胆管端端吻合49例，胆管端端吻合联合T管外引流7例，胆肠内引流5例；背驮式肝移植16例，其中胆管端端吻合10例，胆管端端吻合联合T管外引流5例，胆肠内引流1例。本研究已通过伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 分 组

MDRO感染的定义为对常用的3类或3类以上抗菌药物同时耐药的细菌感染[8]，结合2001年原国家卫生部颁布的《医院感染诊断标准》[9]，将纳入研究的受者分为MDRO感染组（26例）和非MDRO感染组（51例）。MDRO感染组男21例，女5例，年龄（42±13）岁，原发病包括乙型病毒性肝炎（乙肝）肝硬化失代偿10例，肝细胞癌4例，终末期良性胆道病5例，其他7例；非MDRO感染组男40例，女11例，年龄（47±12）岁，原发病包括乙肝肝硬化失代偿26例，肝细胞癌10例，终末期良性胆道病9例，其他6例。两组受者年龄、性别、原发病等基线资料比较，差异均无统计学意义（均为P＞0.05）。

1.3 研究内容

采用查阅住院病历、医学检查报告、随访等方法收集受者的临床资料。术前资料包括性别、年龄、原发病、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）/儿童终末期肝病模型（pediatric end-stage liver disease，PELD）评分、Child-Pugh分级、住院时间、是否合并感染、供者来源性感染，术中资料包括手术时间、无肝期、失血量和输血量，术后资料包括气管插管时间、重症监护室（intensive care unit，ICU）入住时间、住院时间、是否再次手术、胆道并发症、连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、他克莫司（tacrolimus，Tac）血药浓度、实验室检查指标（血红蛋白、白蛋白）、病原学检查指标（细菌培养、药敏试验）等。总结肝移植受者术后MDRO的感染率和菌株分布情况；分析肝移植受者术后发生MDRO感染的危险因素；比较两组受者的预后情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，计数资料以率表示，采用log-rank检验进行单因素分析并绘制Kaplan-Meier生存曲线；单因素分析中有统计学意义的指标纳入Cox回归分析进一步确定独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MDRO的感染率和菌株分布情况

根据MDRO感染的诊断标准，本移植中心肝移植术后发生MDRO感染26例（34%），其中18例以耐碳青霉烯类MDRO感染为主。全组分为革兰阴性MDRO感染20例（77%），革兰阳性MDRO感染4例（15%）及同时发生革兰阴性MDRO感染和革兰阳性MDRO感染2例（8%）。感染部位方面，发生肺部感染18例（69%），腹腔感染16例（62%），切口感染10例（38%），血流感染8例（31%），胆道感染6例（23%），尿路感染2例（8%），中枢神经系统感染1例（4%），其中15例受者发生多部位的MDRO感染。

2.2 MDRO感染危险因素的单因素分析

单因素分析结果提示，术后气管插管≥48 h、ICU入住时间≥72 h、住院时间≥30 d、再次手术、CRRT和Tac血药浓度≥15 ng/mL是肝移植术后发生MDRO感染的危险因素（表1）。

表1 肝移植术后发生MDRO感染危险因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for MDRO infection after liver transplantation [n(%)]

2.3 MDRO感染危险因素的多因素Cox回归分析

Cox回归分析结果显示，术后气管插管≥48 h、再次手术、CRRT和Tac血药浓度≥15 ng/mL是肝移植术后发生MDRO感染的独立危险因素（表2）。

表2 肝移植术后发生MDRO感染危险因素的Cox回归分析Table 2 Cox regression analysis of risk factors for MDRO infection after liver transplantation

2.4 两组受者的预后情况

截止至2020年8月，全组77例肝移植受者总生存率为83%，其中MDRO感染组生存率为69%，非MDRO感染组生存率为90%（图1）。MDRO感染组病死率高于非MDRO感染组[31%（8/26）比10%（5/51），P=0.01]。MDRO感染组中，6例受者分别于术后5～90 d内再次手术，其中4例因腹腔出血行急诊手术探查，这4例急诊手术的受者最终有3例发生脓毒症并死亡。该组其余5例死亡受者中3例死于脓毒症，2例分别死于多器官衰竭和胆道并发症。MDRO感染组6例因脓毒症死亡的受者中，5例由肺炎克雷伯菌引起。非MDRO感染组1例受者因肺大疱于术后1周择期行单侧肺大疱切除术，术后未发生感染，死亡的5例受者死因分别为多器官衰竭3例，胆道并发症1例，消化道大出血1例。

图1 两组肝移植受者术后生存曲线Figure 1 Survival curves of liver transplant recipients in two groups

3 讨 论

MDRO感染仍然是肝移植术后面临的严峻挑战。本回顾性研究中，77例肝移植受者中共26例术后发生MDRO感染，其中6例因脓毒症于术后2个月内死亡，成为该组受者死亡的首要因素。本研究发现，术后气管插管≥48 h、再次手术、CRRT和Tac血药浓度≥15 ng/mL是肝移植术后MDRO感染的独立危险因素。

术后气管插管≥48 h会增加肝移植术后MDRO感染的风险。有研究显示，长期呼吸机支持治疗是肝移植术后革兰阴性MDRO感染和真菌感染的危险因素[8-9]。本研究中，MDRO感染组术后气管插管≥48 h的比例高于非MDRO感染组（58%比18%，P＜0.001）。气管插管作为一项侵入性医疗操作，其本身会造成上呼吸道黏膜的损伤，破坏机体的天然免疫屏障；且留置气管插管的受者往往ICU入住时间长，而ICU空间密闭、广谱抗生素的使用及有创操作的实施等更易导致MDRO感染[10-12]。因此，对于脱机困难的患者，应尽早行气管切开以便于深部痰液的清理及送检。

再次手术的原因和类型对MDRO感染均有影响。因腹腔出血再次手术者更易发生耐万古霉素的屎肠球菌感染[13]，急诊手术者更易发生耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌感染[14]；此外，再次手术意味着可能再次气管插管和再次入住ICU，进一步增加感染风险[15]。本研究中，再次手术受者MDRO感染率为86%（6例），其中急诊手术受者的MDRO感染率更是高达100%（4例）。

CRRT和Tac的应用也可能增加术后MDRO感染风险。肝移植术后发生急性肾衰竭的受者，其本身是发生感染的高危人群[16-19]，而CRRT作为一项有创操作治疗，已被报道为耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染的危险因素[20]。本研究中，MDRO感染组CRRT的比例高于非MDRO感染组（27%比8%，P=0.001），是肝移植术后MDRO感染的独立危险因素。而Tac血药浓度过高导致MDRO感染风险增加可能与其抑制T细胞活化造成免疫抑制有关。

本研究的不足之处在于公民逝世后器官捐献的供肝资源有限，样本量偏少，部分已有文献报道的危险因素如手术时间[21-22]、ICU入住时间[23-26]、胆道并发症等[27-28]，未在本研究中被验证。另外，本研究以回顾性分析为主，有待大样本量的前瞻性研究进一步讨论肝移植术后MDRO感染的危险因素及临床特点。

综上所述，MDRO感染严重影响着肝移植受者的预后，尽早脱机拔管、密切监测Tac血药浓度、保护肾功能及尽可能避免再次手术可以有效减少肝移植受者术后MDRO感染的发生。术前详细评估感染的高危因素、术中熟练操作、术后全方位的精细管理对于提高肝移植受者的生存率至关重要。